劉萌萌， 王喜鳳， 劉興華， 劉 鵬， 王軼娟， 劉 靈， 魏 麗

漿細胞骨髓瘤(plasma cell myeloma，PCM)又名多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM),是一種發(fā)生于骨髓的漿細胞克隆性增殖性腫瘤，骨髓病變?yōu)槎嘣钚浴⒉ド⑿苑植?，血?或)尿中常能檢測出腫瘤性漿細胞分泌的單克隆球蛋白(M蛋白)[1]，其往往導致多器官損害，其中腎功能損害是PCM的常見并發(fā)癥，也是主要死亡原因之一[2]。PCM是造血系統(tǒng)腫瘤中位列第二位的常見惡性腫瘤[3]，發(fā)病年齡多在65～74歲，男性多于女性，患者常因溶骨性病變或骨質疏松導致軀干骨或四肢骨骼疼痛，首發(fā)癥狀多為骨痛、貧血或腎功能異常，首診科室大多不是血液病科室，臨床癥狀無特異性[4]，極容易被誤診為骨質疏松、壓縮性骨折及急性腎功能不全，而導致延誤治療。本文通過對1例初診以急性腎功能不全入院患者的臨床資料、腎穿刺標本特征分析，并結合相關文獻，探討此病病變的病理特點、診斷與鑒別診斷，以提高對此病病變的認識和鑒別要點的把握，避免漏診、誤診。

1 資料與方法

1.1病例資料 患者，男，34歲，因“惡心、納差、乏力3月余，加重半天”為主訴入院，入院肌酐575 μmol/L，尿素氮20.5 mmol/L，血鉀5.37 mmol/L，尿酸616 μmol/L，尿蛋白陽性?；颊哂?年焦慮病史,以急性腎功能不全收入院。血常規(guī)：血紅蛋白82 g/L，紅細胞計數2.65×1012/L，白細胞計數4.5×109/L，血小板計數307×109/L，血鈣及血脂正常。

1.2分析方法 腎穿刺組織三條，一條做冰凍切片，進行免疫熒光染色IgA、IgG、IgM、C3、C1q和纖維蛋白，試劑均購自中山金橋試劑公司；另一條用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片后作蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色，高碘酸-無色品紅(periodic acid-Schiff,PAS)染色、Masson及六胺銀特殊染色，免疫組織化學染色CD3、CD20、CD38、CD138、kappa及Lambda，分別于光學顯微鏡下觀察結果；第三條組織為電鏡標本,送廣州金域檢驗中心檢查。骨髓穿刺組織用10%中性福爾馬林固定，脫鈣，石蠟包埋，切片后作HE染色，Gomori、PAS染色，分別于光學顯微鏡下觀察結果；免疫組織化學染色采用EnVision二步法，包括CD38、CD138、kappa、Lambda、CD56、CD3、CD20、CD117、CD34、MPO、CD61、CD235a蛋白均購自福建邁新試劑公司。

2 結果

2.1腎免疫熒光結果 可見6個腎小球，免疫熒光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q及纖維蛋白均陰性。

2.2腎光鏡結果 見24個腎小球，腎小球毛細血管袢開放好，未見明顯病變，六胺銀及Masson染色陰性。腎小管上皮細胞腫脹，刷狀緣脫落、顆粒變性及空泡變性，灶狀腎小管上皮細胞扁平，腎小管腔內可見蛋白管型及細胞碎屑，見PAS弱陽性的蛋白管型，個別管型周圍見炎細胞包繞，可見少量白細胞管型，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚。免疫組化CD3、CD20、CD38、CD138顯示間質多灶性T、B淋巴細胞及散在少量漿細胞浸潤。間質灶狀纖維組織增生。腎組織剛果紅染色陰性。免疫組化顯示腎小管及部分管型κ輕鏈陽性、λ輕鏈陰性。見圖1?～?。

2.3腎電鏡結果 腎小球毛細血管內細胞無明顯增生，毛細血管袢開放，壁層細胞無明顯增生，基底膜無明顯增厚，厚度270～380 nm，基底膜腎節(jié)段性皺縮，基底膜內側可見泥沙樣電子致密物沉積，足突部分融合，上皮下未見電子致密物沉積，系膜細胞和基質增生，系膜區(qū)、內皮下未見確切電子致密物沉積，腎小管基底膜增厚，基底膜內側及外側可見泥沙樣電子致密物沉積，腎間質少量炎癥細胞浸潤?？紤]輕鏈沉積病。見圖1??。

2.4骨髓光鏡結果 骨髓穿刺活檢示骨髓增生明顯活躍，有核細胞密度約80%，大量漿細胞樣細胞彌漫成片分布，胞體大，胞漿豐富，核圓形或不規(guī)則，核偏位，占有核細胞比例約70%，粒系及紅系細胞散在分布，增生受抑制，巨核細胞可見，以分葉核細胞為主，網狀纖維染色MF-1級。免疫組化顯示CD138、CD38陽性細胞彌漫分布，κ、λ輕鏈顯示κ輕鏈有限制性表達。骨髓涂片中可見約21.2%原幼漿細胞，少數紅細胞呈緡線樣排列。病理診斷為PCM。見圖2。

?腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性及顆粒變性，管腔內可見蛋白管型，部分管型可見裂隙(PAS×100)；?腎小管多灶萎縮(PAS×100)；?間質單一核細胞浸潤(PAS×200)；?局灶纖維組織增生(HE×40)；?腎小管上皮細胞及管型免疫組化κ輕鏈陽性(×100)；?腎小管上皮細胞及管型免疫組化λ輕鏈陰性(×100)；?腎小球基底膜內側可見泥沙樣電子致密物沉積(電鏡)；?腎小管基底膜內外側可見泥沙樣電子致密物沉積(電鏡)

?骨髓組織內漿樣腫瘤細胞彌漫成片分布(HE×100)；?免疫組化CD138顯示腫瘤細胞彌漫陽性(HE×100)；??免疫組化κ及λ輕鏈顯示κ輕鏈限制性表達(HE×100)

2.5其他檢查結果 血清及尿免疫固定電泳k泳道發(fā)現異常單克隆條帶。尿本周蛋白陽性，類型為k游離輕鏈型。骨髓細胞流式可見約8.4%的單克隆漿細胞，表達CD38、CD138、CD20、CD34及ckappa，提示為單克隆漿細胞。X線示骨盆、雙側股骨上中段多發(fā)斑點狀低密度影。染色體為46，XY。熒光原位雜交檢測顯示腫瘤細胞示RB1(13q14)缺失，IgH重排陰性，P53(17p13.1)無缺失，CKS1B(1q21)無擴增。最后診斷為PCM伴腎損害(腎小管間質性腎炎)。

3 討論

3.1PCM好發(fā)于中老年男性，腫瘤在骨髓中克隆性生長，呈多灶分布，導致骨質破壞、貧血，多數患者以骨痛起病，瘤細胞產生大量M蛋白會引發(fā)多器官功能損害，腎功能損害為常見癥狀。本例患者為青年男性，以腎功能不全起病，發(fā)病隱匿，無骨痛癥狀。腎臟穿刺活檢標本主要表現為腎小管間質性損傷，電鏡顯示腎小球泥沙樣物沉積，提示輕鏈沉積可能，血清、尿游離輕鏈檢查出現異常κ輕鏈，尿M蛋白(+)，骨髓穿刺明確診斷為PCM。

3.2PCM導致的腎臟損傷表現為多種病理類型[5-6]，主要包括管型腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病(包括輕鏈沉積病、重鏈沉積病和輕重鏈沉積病)、腎淀粉樣變性及急性間質性腎炎等。本例光鏡下未觀察到淀粉樣物質，剛果紅染色陰性，故不考慮腎淀粉樣變性。腎組織κ輕鏈染色陽性，電鏡下在腎小球及腎小管基底膜內外均可見泥沙樣物沉積，特點符合單克隆球蛋白沉積病中的輕鏈沉積病。但單克隆免疫球蛋白沉積病累及腎臟時往往以腎小球損傷為主，但也有文獻報道輕鏈沉積病會出現以腎小管間質損傷為主而無明顯腎小球受累的情況[7]，本例腎損傷的主要表現就是腎小管損傷的間質性腎炎。而導致間質性腎炎又有兩種情況：一是管型腎病伴有急性間質性腎炎[8]；另一種是單純的急性間質性腎炎[9-10]。管型腎病是指腎小管管腔內的輕鏈蛋白可與小管上皮分泌的Tamm-Horsfal蛋白結合，形成濃稠、光鏡下呈骨折線樣的蛋白管型。本例患者臨床表現為急性腎功能不全，出現以輕鏈蛋白為主的大量蛋白尿，無低蛋白血癥和高脂血癥；光鏡下腎遠端小管和集合管中有PAS弱陽性的管型，管型中間有裂隙，少數管型周圍可見炎細胞和多核巨細胞的包繞[11]，同時間質中有淋巴細胞和少量漿細胞浸潤，腎小管多灶性萎縮，符合管型腎病伴間質性腎炎。PCM相關單純的急性間質性腎炎組織學無特征性病變，浸潤細胞以漿細胞和單核巨噬細胞為主。

3.3PCM導致腎小管間質損害的病理生理過程現在一般認為是大量異常單克隆免疫球蛋白及其輕鏈堵塞管腔，并與腎小球毛細血管基底膜結合、原位沉積，改變了內源性組織抗原，促進機體釋放細胞因子，導致間質單核細胞的吸引和活化[12-14]；大量游離輕鏈在近端腎小管上皮細胞重吸收，在溶酶體內降解后，部分溶酶體破裂釋放其內容物及各種酶，導致小管上皮細胞的損傷，出現細胞脫落、崩解及壞死，引起急性腎損傷；輕鏈蛋白也可滲入并沉積于腎小管基底膜外側及腎間質，改變原有的組織抗原，通過腎小管周圍毛細血管釋放細胞因子，導致間質單核炎癥細胞趨化和激活，形成慢性間質性腎炎表現[13]。

3.4PCM腫瘤細胞具有明顯的異質性，細胞遺傳學研究顯示多數表現為多種遺傳學異常并存，包括染色體易位、片段缺失及擴增等[15]。研究[16]顯示在遺傳學異常中，腎損傷組RB1缺失發(fā)生率高于非腎損傷組，表明存在RB1缺失的PCM患者發(fā)生腎損傷的風險可能更高。Chavan等[17]的研究發(fā)現RB1缺失與PCM不良預后有關，而本例患者基因檢測發(fā)現RB1基因出現了缺失。

綜上所述，PCM會引起多種器官損害，腎損害表現多樣，當以腎損害初診時，需要結合臨床、光鏡、免疫熒光和電鏡綜合評估，避免誤診漏診，以期積極治療原發(fā)病，早期干預腎損害，規(guī)范治療，從而改善患者的預后。