劉賢兵，李芳，徐寧，祝利芬，鄭曉燕

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）具有較高患病率、致殘率及病死率，對人類危害巨大［1］，且早期具有隱蔽性，當癥狀明顯時常已經(jīng)處于疾病中晚期。因早期COPD〔慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）1級或慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分<10分〕常無臨床癥狀，或僅有少許咳嗽及活動后胸悶等癥狀，故常被臨床忽視［2］。吸煙是COPD發(fā)病的重要因素之一，而戒煙是最有效、成本效益最高的延緩COPD進展的干預措施［3］。吸煙對人類的危害是巨大的，是社會性問題。戒煙不僅可以預防COPD，還可以有效地延緩氣流受限，減緩肺功能惡化［4］。COPD患者局部氣道免疫功能下降是導致其發(fā)生呼吸道感染或急性加重的重要原因之一，吸煙時有害物質直接接觸氣道，對局部氣道產(chǎn)生各種損傷，局部氣道的免疫屏障也受到了破壞，從而嚴重影響患者的生活質量及預后［5］。戒煙能使戒煙者獲益，目前戒煙干預的文獻較多，但是關于戒煙和局部氣道免疫情況的研究相對較少，而且針對早期COPD的戒煙干預的研究也不多。但是在COPD防治中，早期防治才是防治的重點，然而此期患者常對各種治療有抵觸，因此戒煙作為最有效、成本效益最高的延緩 COPD 進展的干預措施就顯得尤為重要。故本研究通過觀察早期COPD患者經(jīng)過戒煙干預后氣道局部免疫指標變化情況，以及生活質量改善情況，探討戒煙的重要性及局部氣道免疫變化對患者生活質量和預后的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2019年6月到浙江省衢州市人民醫(yī)院就診的符合以下納入排除標準的早期穩(wěn)定期COPD患者170例。納入標準：（1）符合GOLD 2011早期COPD診斷標準［6］：肺功能GOLD 1～2級或綜合評估處于A級〔0或1次急性加重史/年，且未導致入院；慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分<10分或呼吸困難量表（mMRC）評分0～1分〕；（2）符合煙草依賴標準［7］；（3）未使用過免疫抑制劑及長期全身糖皮質激素等影響機體免疫功能的藥物；（4）未接受除戒煙治療外的任何針對COPD的治療（患者因COPD早期階段無明顯不適，故拒絕使用藥物干預，但同意隨訪）；（5）現(xiàn)在或將來有戒煙意愿的患者；（6）年齡40～80歲，來自衢州地區(qū)，自愿入組，并簽署知情同意書，可完成為期1年的6次隨訪。排除標準：（1）合并其他嚴重疾病的患者；（2）支氣管哮喘、肺結核、支氣管擴張、間質性肺疾病等其他慢性肺部疾病患者；（3）預期壽命<1年的惡性腫瘤患者；（4）各種原因需要吸入糖皮質激素治療患者；（5）有精神類疾病患者；（6）依從性差，且多次給予健康教育后仍對自身疾病不重視者。本研究經(jīng)浙江省衢州市人民醫(yī)院倫理委員會批準〔編號：倫理Y第（2020-07-12）號〕，研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 對COPD患者進行戒煙教育，最終按患者意愿，分為戒煙組（106例）及未戒煙組（64例）。戒煙組按不同煙草依賴程度給予戒煙干預，最終戒煙成功者（戒煙成功組）48例，戒煙失敗者（戒煙失敗組）58例，戒煙失敗組均在隨訪1個月內(nèi)復吸。戒煙干預：采用“5A”干預法聯(lián)合藥物干預。5A包括詢問（Ask）、建議（Advise）、評估（Assess）、幫助（Assist）、安排隨訪（Arrange），成立戒煙小組于患者開始戒煙后每2周進行一次電話隨訪持續(xù)1年。藥物干預，采用酒石酸伐尼克蘭片（商品名：暢沛，輝瑞制藥有限公司）進行戒煙治療，戒煙前1～2周開始用藥，使用啟動裝+維持裝，療程：8～12周。符合以下2項標準即判定為戒煙成功：（1）6個月內(nèi)未吸煙；（2）經(jīng)呼出CO檢測證實（呼出CO≤10 ppm即判斷為未吸煙）［7］。

1.2.2 觀察指標 （1）一般資料：收集研究對象性別、年齡、吸煙指數(shù)（吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）等。（2）對患者隨訪1年（即：0個月、0.5個月、1個月、3個月、6個月、9個月及12個月），記錄不同時間點患者以下指標：①誘導痰免疫指標：T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+）、免疫球蛋白（IgG、IgA、lgM）及補體C3、C4；②肺功能檢查〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1），儀器型號：德國耶格MasterScreen大型肺功能儀〕；③生活質量：咳嗽情況、咳痰情況、呼吸困難情況、CAT評分、煙草依賴情況、吸煙嚴重度指數(shù)、呼出CO值、合并焦慮/抑郁情況，并記錄患者隨訪前1年內(nèi)及隨訪期間呼吸道感染情況及COPD急性加重情況。

1.2.3 臨床癥狀評分標準 （1）咳嗽情況：采用咳嗽積分表［8］進行評定，將日間和夜間咳嗽按頻率和強度劃分為0～3分4個等級，無咳嗽計0分、間斷咳嗽計1分、經(jīng)常咳嗽計2分、晝夜或劇烈咳嗽計3分。分值越大，表示咳嗽越劇烈，對患者生活質量的負面影響也更明顯。（2）咳痰情況：采用咳痰積分表［8］進行評定，無痰計0分；咳痰量0～<10 ml/d計1分；10～50 ml/d計2分；>50 ml/d 計3分。（3）呼吸困難情況：采用改良英國醫(yī)學研究學會mMRC［9］進行評定，根據(jù)患者活動能力分為5級（0～4級）。氣促或呼吸困難：僅在費力運動時出現(xiàn)呼吸困難計0分（0級）；平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣促計1分（1級）；由于氣促，平地行走時較同齡人速度慢或需要停下來休息計2分（2級）；在平地上步行100 m或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣計3分（3級）；嚴重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難計4分（4級）。mMRC的級別≥2級，提示患者的癥狀評分高。（4）日常生活質量情況采用CAT評分［9］進行評定：采用CAT問卷進行調(diào)查。CAT問卷共包括8個項目：咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒、運動耐力、日常運動影響。患者根據(jù)自身情況，對每個項目做出相應評分（0～5分），CAT分值范圍是0～40分。得分為0～10分為“輕微影響”，11～20分為“中等影響”，21～30分為“嚴重影響”，31～40分為“非常嚴重影響”。患者CAT評估測試≥2分的差異或改變量即可提示具有臨床意義。CAT評分≥10分時，提示患者的癥狀評分高。（5）煙草依賴評分：采用《中國臨床戒煙指南（2015年版）》［7］推薦的法氏煙草依賴評估量表（fagerstrom test for nicotine dependence，F(xiàn)TND）進行評分。0～3分為輕度煙草依賴；4～6分為中度煙草依賴；≥7分為重度煙草依賴。（6）吸煙嚴重度指數(shù)［7］：評估內(nèi)容為您早晨醒來后多長時間吸第一支煙？>60 min為0分，31～60 min為1分，6～30 min為2分，≤5 min為3分；您每天吸多少支卷煙？≤10支為0分，11～20支為1分，21～30支為2分，>30支為3分，≥4分為重度煙草依賴。（7）呼出CO檢測采用我院袖珍式醫(yī)用一氧化碳檢測儀檢測（型號QT-200）。（8）焦慮/抑郁情況：采用抑郁焦慮量表（HAD）進行評定，HAD共由14個條目組成，其中7個條目評定抑郁，7個條目評定焦慮。共有6條反向提問條目，5條抑郁分量表，1條焦慮分量表；0～7分屬無癥狀，8～10分屬癥狀可疑，11～21分屬肯定存在癥狀。但對于HAD篩查的臨界數(shù)值，目前仍不統(tǒng)一，本研究采用劉賢兵等［10］的研究結果，以9分作為焦慮或抑郁的臨界值。（9）COPD急性加重情況的判斷標準［9］：胸部癥狀加重（胸悶、不適、胸部緊迫感），咳嗽、咳痰增加，呼吸急促增加（日?；顒訒r），且至少持續(xù)2 d。要求患者獨立完成各種問卷，如有疑問，可以做適當?shù)慕忉?，但不能做任何有暗示性的提醒，調(diào)查結束后立即統(tǒng)計出分值，并由患者簽字。完成問卷后再進行肺功能檢查。

1.2.4 誘導痰收集、處理及誘導痰T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白（IgG、IgA、lgM）及補體檢測 按標準收取痰液至少2 ml，用5倍體積的0.9%氯化鈉溶液清洗，去除唾液和0.9%氯化鈉溶液后，在痰液中加入等體積的痰消化酶，然后將其置于37 ℃水浴恒溫振蕩器充分水浴、振蕩15 min，使其完全溶解。最后，將其離心（3 000 r/min，離心5 min，離心半徑16 cm），提取痰上清液2 ml。誘導痰收集參照曾勉等［11］所報道的操作流程。

誘導痰T淋巴細胞亞群檢測：取1 ml誘導痰上清液，先離心（1 000 r/min，離心5 min，離心半徑16 cm），棄上清液，再加入20 μl抗體（CD3+/CD4+/CD8+抗體），混勻后在室溫（25 ℃）下避光孵育15 min，上機分析。（CD3+/CD4+/CD8+）三色熒光單克隆抗體購自美國BD公司。流式細胞檢測儀（型號：BD FACSCalibur）。

誘導痰lgG、lgA、lgM及補體C3、補體C4檢測：取1 ml誘導痰上清液，入生化管離心（3 500 r/min，離心5 min，離心半徑16 cm），取上清液300～500 μl直接上機分析。全自動生化分析儀（型號LABOSPECT 008 AS，日立）。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件對結果進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組間比較采用雙因素重復測量方差分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析探討各時間點免疫功能指標與各指標的相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 未戒煙組與戒煙組各指標比較 兩組患者年齡、性別分布、吸煙指數(shù)、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分、呼出CO值、肺功能、咳嗽情況、咳痰情況、mMRC級別、CAT評分、HAD評分、隨訪前1年呼吸道感染情況及COPD急性加重情況、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、補體 C3、補體 C4比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 未戒煙組與戒煙組各指標比較Table 1 Comparison of indicators between non-smoking group and smoking cessation group

2.2 3組各不同時間點生活質量及肺功能指標情況比較組別與時間在咳嗽評分、咳痰評分、FEV1、mMRC評分、CAT評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分、呼出CO值、隨訪期間呼吸道感染次數(shù)、隨訪期間患者急性加重次數(shù)上存在交互作用（P<0.05），組別在咳嗽評分、咳痰評分、FEV1、mMRC評分、CAT評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分、呼出CO值、隨訪期間呼吸道感染次數(shù)、隨訪期間患者急性加重次數(shù)上主效應顯著（P<0.05），時間在咳嗽評分、咳痰評分、FEV1、mMRC評分、CAT評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分、呼出CO值、隨訪期間呼吸道感染次數(shù)、隨訪期間患者急性加重次數(shù)上主效應顯著（P<0.05）。隨訪0.5個月時，未戒煙組咳嗽評分高于戒煙成功組和戒煙失敗組、咳痰評分低于戒煙成功組和戒煙失敗組，隨訪6、9、12個月時咳嗽評分、咳痰評分高于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪1個月時，未戒煙組FEV1水平低于戒煙成功組，隨訪3、6、9、12個月時未戒煙組FEV1水平低于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪1、3、6、9、12個月時未戒煙組mMRC評分、CAT評分、煙草依賴評分、呼出CO值高于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5個月時未戒煙組HAD評分低于戒煙成功組和戒煙失敗組，隨訪1、3、6、9、12個月時戒煙成功組HAD評分低于未戒煙組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5、1、3、6、9、12個月時未戒煙組吸煙嚴重度指數(shù)評分高于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪1、3、6個月時未戒煙成功組隨訪期間呼吸道感染發(fā)病次數(shù)及隨訪期間患者急性加重次數(shù)多于戒煙成功組，少于戒煙失敗組，隨訪9、12個月時未戒煙組隨訪期間呼吸道感染發(fā)病次數(shù)及隨訪期間患者急性加重次數(shù)多于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨著隨訪時間延長，未戒煙組咳嗽評分、咳痰評分、CAT評分、mMRC評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)、呼出CO值、隨訪期間呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、隨訪期間COPD急性加重次數(shù)逐漸上升，F(xiàn)EV1逐漸下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；隨著隨訪時間延長，戒煙成功組咳嗽評分、咳痰評分、CAT評分、mMRC評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)、呼出CO值、隨訪期間呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、隨訪期間COPD急性加重次數(shù)逐漸下降，F(xiàn)EV1逐漸上升，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨著隨訪時間延長，戒煙失敗組各指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 三組不同時間點生活質量及肺功能指標情況比較（±s）Table 2 Comparison of life quality and lung function indicators in each survey point of the three groups

表2 三組不同時間點生活質量及肺功能指標情況比較（±s）Table 2 Comparison of life quality and lung function indicators in each survey point of the three groups

咳嗽評分（分）0個月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月戒煙成功組 48 0.48±0.71 0.65±0.7 a 0.50±0.58 0.50±0.58 0.38±0.53 a 0.38±0.53 a 0.31±0.51a戒煙失敗組 58 0.26±0.44 0.43±0.45 a 0.45±0.45 0.45±0.65 0.66±0.78 a 0.66±0.78 a 1.21±0.67a未戒煙組 64 65.00±4.25 64.36±4.13 64.16±3.47 64.36±4.13 60.78±3.20 60.48±3.00 59.36±3.68 F 值 F交互=7.83，F(xiàn)組間=6.52，F(xiàn)時間=18.47 P 值 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001組別 例數(shù)咳痰評分（分）0個月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月戒煙成功組 0.54±0.68 0.61±0.65 a 0.44±0.54 0.44±0.54 0.35±0.23 a 0.36±0.53 a 0.36±0.51 a戒煙失敗組 0.26±0.44 0.65±0.70 a 0.64±0.72 0.64±0.72 0.78±0.77 a 0.78±0.77 a 1.28±0.69 a未戒煙組 0.39±0.61 0.58±0.70 0.72±0.68 0.72±0.68 0.91±0.75 1.03±0.76 1.38±0.65 F值 F交互=7.97，F(xiàn)組間=7.39，F(xiàn)時間=20.67 P值 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001組別FEV1（L）0個月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月戒煙成功組 2.07±0.28 2.07±0.28 2.12±0.30a 2.37±0.30a 2.46±0.26a 2.40±0.27a 2.41±0.33a戒煙失敗組 1.85±1.59 1.87±0.15 1.85±0.17 1.71±0.29a 1.60±0.23a 1.53±0.23a 1.47±0.25a未戒煙組 1.90±0.26 1.91±0.25 1.89±0.28 1.58±0.19 1.43±0.13 1.41±0.13 1.34±0.21 F值 F交互=13.20，F(xiàn)組間=242.73，F(xiàn)時間=15.59 P值 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001組別mMRC評分（分）0個月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月戒煙成功組 0.21±0.41 0.17±0.38 0.15±0.36 a 0.14±0.35a 0.06±0.24 a 0.10±0.31a 0.10±0.30a戒煙失敗組 0.26±0.44 0.22±0.42 0.29±0.46a 0.30±0.45a 0.31±0.46a 0.33±0.47a 0.78±0.42a未戒煙組 0.25±0.44 0.36±0.48 0.44±0.50 0.46±0.50 0.44±0.50 1.09±0.34 1.13±0.33 F值 F交互=19.95，F(xiàn)組間=27.31，F(xiàn)時間=26.43 P值 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001組別

（續(xù)表2）

2.3 3組患者不同時間點局部氣道免疫情況比較 組別與時間在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4間存在交互作用（P<0.05）；組別在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4上主效應顯著（P<0.05），時間在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4上主效應顯著（P<0.05）。隨訪0.5個月、1個月、3個月、6個月、9個月、12個月時3組CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgA、lgM、補體C3及補體C4水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；隨訪1個月、3個月、6個月、9個月、12個月時3組CD4+/CD8+比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5、1、6、12個月時未戒煙組CD3+水平低于戒煙成功組和戒煙失敗組，隨訪3、9個月時未戒煙組CD3+水平低于戒煙成功組、高于戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5、1、3、6、9、12個月時未戒煙組CD4+水平、IgM水平、補體C3水平、補體C4水平低于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5、1、3、6、9、12個月時未戒煙組CD8+水平高于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪1、3、6、9、12個月時未戒煙組CD4+/CD8+、IgG水平低于戒煙成功組和戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪0.5、1、12個月時未戒煙組IgA水平低于戒煙成功組和戒煙失敗組，隨訪3、6、9個月時未戒煙組IgA水平低于戒煙成功組、高于戒煙失敗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。戒煙成功組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、補體C3、補體C4水平在其余各隨訪時間與隨訪6個月時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。戒煙成功組IgM水平在其余各隨訪時間與隨訪12個月時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。戒煙失敗組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4水平在其余各隨訪時間與隨訪1個月時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 三組患者各觀察點局部氣道免疫情況比較（±s）Table 3 Comparison of local airway immunity at each observation point in the 3 groups

表3 三組患者各觀察點局部氣道免疫情況比較（±s）Table 3 Comparison of local airway immunity at each observation point in the 3 groups

+（%）0個月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月戒煙成功組 48 66.戒煙失敗組 58 64.未戒煙組 64 65 F 值P 值組別 例數(shù)0個戒煙成功組 31.79±戒煙失敗組 32.10±未戒煙組 30.23±F值P值0個戒煙成功組 28.29±戒煙失敗組 30.38±未戒煙組 29.56±F值P值組別組別0個戒煙成功組 1.12±戒煙失敗組 1.08±未戒煙組 1.13±F值P值0個戒煙成功組 12.12±戒煙失敗組 11.32±未戒煙組 12.01±F值P值組別0個戒煙成功組 2.58±戒煙失敗組 2.60±未戒煙組 2.66±F值P值組別0個戒煙成功組 1.49±戒煙失敗組 1.48±未戒煙組 1.55±F值P值組別組別14±4.28b 66.10±4.24ab 66.67±4.35ab 68.77±3.62ab 69.20±3.22a 69.60±3.34ab 70.00±2.92ab 08±3.70d 64.41±3.51ad 64.90±4.24a 61.98±3.88ad 60.84±3.48ad 60.08±2.60ad 59.89±2.51ad.00±4.25 64.36±4.13 64.16±3.47 64.36±4.13 60.78±3.20 60.48±3.00 59.36±3.68 F交互=10.10，F(xiàn)組間=83.83，F(xiàn)時間=6.41 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001 CD3 CD4+（%）月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月5.37b 32.13±5.14ab 35.58±4.80ab 38.19±4.34ab 38.23±3.25a 38.05±3.45ab 38.19±3.37ab 4.41d 30.08±7.77ad 30.10±4.14a 27.17±4.01ad 26.36±3.93ad 25.50±3.77ad 25.01±3.92ad 7.82 29.84±4.01 28.67±6.65 26.45±3.98 25.80±4.13 23.34±1.90 21.98±2.07 F交互=9.85，F(xiàn)組間=123.57，F(xiàn)時間=10.58 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001 CD8+（%）月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月3.65b 27.90±3.55ab 24.31±2.89ab 23.77±2.70ab 22.10±2.51a 21.88±2.52ab 21.67±2.56ab 5.14d 30.07±5.41ad 29.73±6.76a 31.34±4.8ad 32.91±4.26ad 33.81±3.45ad 34.33±3.21ad 6.75 31.22±5.98 30.62±5.26 32.84±4.25 33.24±4.59a 34.21±4.40 34.74±3.93 F交互=10.18，F(xiàn)組間=89.61，F(xiàn)時間=5.08 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001+CD4+/CD8月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月0.39b 1.25±0.37b 1.50±0.34ab 1.55±0.30ab 1.79±0.27ab 1.77±0.28ab 1.75±0.27ab 0.27d 1.12±0.29d 1.14±0.28ad 0.90±0.26ad 0.82±0.22ad 0.77±0.19ad 0.73±0.17ad 0.52 1.12±0.52 0.99±0.43 0.83±0.22 0.80±0.20 0.70±0.09 0.65±0.10 F交互=14.16，F(xiàn)組間=148.03，F(xiàn)時間=8.22 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001 IgG（g/L）月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月2.02b 14.00±1.91ab 14.50±1.85ab 15.48±1.41ab 16.40±0.90a 16.10±0.99ab 16.20±1.01ab 1.93d 11.66±1.96d 11.67±1.87a 10.79±1.47ad 9.94±1.22ad 9.84±1.29ad 9.67±1.21ad 2.73 11.66±3.16 11.47±3.12 10.06±2.76 8.66±1.27 8.60±1.20 8.28±0.72 F交互=8.69，F(xiàn)組間=196.30，F(xiàn)時間=6.27 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001 IgA（g/L）月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月0.46b 2.86±0.43ab 3.29±0.41ab 3.31±0.38ab 3.43±0.38a 3.40±0.42ab 3.39±0.48ab 0.46d 2.62±0.47ad 2.66±0.77a 2.14±0.38ad 2.01±0.31ad 1.89±1.74ad 1.66±0.38ad 0.73 2.57±0.45 2.56±0.65 2.20±0.48 2.05±0.32 1.92±0.36 1.56±0.45 F交互=8.89，F(xiàn)組間=153.45，F(xiàn)時間=29.72 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001 IgM（g/L）月 0.5個月 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月0.24c 1.68±0.23ac 1.89±0.21ac 1.95±0.19ac 2.10±0.21ac 2.18±0.24ac 2.19±0.27a 0.27d 1.52±0.43ad 1.55±0.27a 1.45±0.25ad 1.34±0.29ad 1.32±0.31ad 1.29±0.32ad 0.45 1.49±0.44 1.48±0.26 1.44±0.36 0.89±0.23 0.87±0.23 0.84±0.22 F交互=10.80，F(xiàn)組間=175.63，F(xiàn)時間=7.76 P交互<0.001，P組間<0.001，P時間<0.001

（續(xù)表3）

2.4 3組患者隨訪開始時氣道局部免疫功能指標與咳嗽咳痰情況、肺功能檢查、mMRC分級、CAT評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值相關性分析 隨訪開始時，3組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4與FEV1呈正相關（P<0.05），與HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈負相關（P<0.05）。CD8+與FEV1呈負相關（P<0.05），與HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈正相關（P<0.05），但與咳嗽評分、咳痰評分、mMRC評分及CAT評分無直線相關關系（P>0.05），見表4。

表4 三組患者隨訪開始時氣道局部免疫功能指標與其余各指標相關性分析（r值）Table 4 Correlation analysis of airway local immune function indexes and other indexes at the beginning of follow-up of 3 groups of patients

2.5 3組患者隨訪結束時氣道局部免疫功能與咳嗽評分、咳痰評分、肺功能檢查、mMRC評分、CAT評分、HAD評分，煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值相關性分析 隨訪結束時，戒煙成功組和未戒煙組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4與FEV1呈正相關（P<0.05），與咳嗽評分、咳痰評分、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈負相關（P<0.05）。CD8+與FEV1呈負相關（P<0.05），與HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈正相關（P<0.05）。戒煙失敗組隨訪結束時氣道局部免疫各指標與咳嗽評分、咳痰評分、肺功能檢查、mMRC分級、CAT評分、HAD評分，煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值無直線相關關系（P>0.05），見表5。

表5 三組患者隨訪結束時氣道局部免疫功能指標與其余各指標相關性分析（r值）Table 5 Correlation analysis of airway local immune function indexes and other indexes at the end of follow-up of 3 groups of patients

3 討論

煙草的危害是巨大的，煙草煙霧中有超過7 000種化合物，其中有69種為已知的致癌物［12］。吸煙與COPD關系密切，吸煙煙霧中的有害顆粒物所造成的氣道慢性炎癥在COPD中起著至關重要作用［13-14］。一般認為戒煙可在一定程度上減緩COPD的進展，但尚需更多的研究依據(jù)。本文前瞻性地研究了戒煙過程中患者的氣道炎癥、生活質量、癥狀和肺功能等變化，為戒煙減緩COPD進展提供了更直接的證據(jù)。本次研究發(fā)現(xiàn)，未戒煙組CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4及FEV1隨時間逐漸下降，CD8+、HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分、呼出CO值、呼吸道感染情況及急性加重情況隨時間逐漸上升，也說明了吸煙對COPD患者肺功能、局部氣道免疫功能及生活質量均是有害的［15］。結果還發(fā)現(xiàn)，在隨訪0.5個月時戒煙組咳嗽較高、咳痰評分較低，隨訪6個月后未戒煙組咳嗽、咳痰評分較高，考慮吸煙患者長年吸煙后肺會產(chǎn)生大量黏液來自衛(wèi)，在戒煙期間黏液會松解，從呼吸道排出，纖毛也開始重新運動，故戒煙的人有一段時間（數(shù)周）咳嗽、咳痰可能會嚴重。

尼古丁是使煙草具有成癮性的罪魁禍首，大多數(shù)吸煙者對尼古丁產(chǎn)生依賴，煙草使用者很難憑自己的力量戒煙，每日吸煙者在無幫助的情況下戒煙，復吸率高達90%～95%［16］。1998年世界衛(wèi)生組織將煙草依賴作為一種疾病列入《國際疾病分類（第10版）》，確認煙草是目前對人類健康的最大威脅，且吸煙危害具有明顯滯后性。慢性呼吸道癥狀可以使其產(chǎn)生隱性憂郁，而煙草中的尼古丁等物質可以緩解這種癥狀，所以與健康者相比患者對煙草有更強的依賴性。本研究對所有入選者進行HAD篩查，發(fā)現(xiàn)32.6%入選者合并不同程度的抑郁/焦慮狀態(tài)，且焦慮/抑郁貫穿于整個隨訪期間。本次研究發(fā)現(xiàn)3組HAD評分在隨訪0.5、1個月時均較高，且戒煙失敗組在隨訪0.5個月明顯高于其他兩組，這可能與戒煙患者戒煙后體內(nèi)尼古丁減少導致戒斷綜合征有關，此時患者常會表現(xiàn)抑郁/焦慮加重或煩躁不安等，部分患者需要重新復吸煙草后才能緩解，故此期焦慮和抑郁的加劇可能是戒煙失敗的原因之一。本次研究也發(fā)現(xiàn)戒煙成功組與未戒煙組比較HAD評分相對較低，也可能是戒煙成功組能夠成功戒煙的原因之一。戒煙失敗組，HAD評分在各隨訪時間均高于戒煙成功組，在隨訪0.5、1、3個月時高于未戒煙組，這可能也與戒斷綜合征有關，此時期患者焦慮/抑郁加重，需要通過復吸才能緩解，也說明了戒煙如果單憑患者自己的意識去戒煙常會失敗，而且在某種程度上對患者的身心不利，影響患者以后的戒煙信心。隨著時間推移，戒煙成功組HAD評分逐漸下降，隨訪3個月后基本正常，未戒煙組HAD評分逐漸上升，說明戒煙成功后患者抑郁/焦慮情況會改善，這也說明了戒煙對患者生活質量有改善作用。

CO主要從呼吸道進入機體，經(jīng)肺泡入血液循環(huán)，80%～90%的CO與血紅蛋白相結合形成碳氧血紅蛋白（COHb）分布于全身，使氧合血紅蛋白的解離曲線左移，干擾血液的攜氧功能，對人體是有危害的。吸煙為個人接受CO污染的主要途徑，而且排泄也需要時間，有研究發(fā)現(xiàn)即使已戒煙COPD患者呼出氣CO濃度高于健康不吸煙者，接近從不吸煙COPD患者水平［17］。本次研究發(fā)現(xiàn)，戒煙成功組在各隨訪時間呼出CO值低于其他兩組，且隨著時間推移，呼出CO值逐漸下降，說明戒煙有利呼出CO值下降；但在隨訪12個月時仍可檢驗出呼出CO值，可能與煙草危害具有延續(xù)性有關。戒煙失敗組在隨訪1個月時和其余各隨訪時間比較，呼出CO值低，此后逐漸上升；未戒煙組，在各隨訪時間呼出CO值高于其他兩組，且隨著時間推移，其值逐漸上升，說明戒煙有利于體內(nèi)CO值的減少。

多數(shù)研究表明COPD患者機體免疫功能下降，包括體液免疫和細胞免疫，故易發(fā)生呼吸道感染［18］。自1992年PIN等首次在哮喘氣道炎癥研究中運用誘導痰技術后，該技術因其有效、安全、無創(chuàng)、操作簡單、重復性好等特點，受到國內(nèi)外學者的重視［19-20］，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)氣道局部免疫情況與機體整體免疫情況一致，且與COPD患者的生活質量存在相關性［21］。大量研究已證實T淋巴細胞在 COPD 的發(fā)展過程中的重要作用［22-23］，持續(xù)吸煙組患者支氣管肺泡灌洗液（BALF） 中T 淋巴細胞功能明顯降低［24］。本研究也采用誘導痰技術提取患者深部痰液，經(jīng)過處理后提取痰上清液行T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白及補體C3、C4檢測，以觀察氣道局部免疫變化。本研究發(fā)現(xiàn)，未戒煙組在各時間點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、lgM、補體 C3、補體 C4水平逐漸下降，CD8+、呼吸道感染情況及急性加重情況逐漸上升；且在同一隨訪時間上其與戒煙組比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、lgM、補體 C3、補體C4水平較低，CD8+水平較高，說明未戒煙患者的氣道免疫功能是下降的，戒煙后患者的免疫功能有所改善。戒煙成功組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，IgA，IgG及補體C3、補體C4水平隨時間逐漸升高，CD8+水平逐漸下降，隨訪6個月時達到高峰；IgM水平隨時間推移逐漸上升，且對方12個月時到高峰。說明戒煙后免疫指標恢復需要時間，T淋巴細胞亞群和IgA、IgG更能較早反映氣道局部免疫變化［25］。同一隨訪時間點戒煙失敗組與未戒煙組比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、lgM、補體C3、補體C4水平較低，CD8+水平較高；隨訪1個月時與其他隨訪時間點比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、lgM、補體C3、補體C4水平較高，CD8+水平較低，說明即使戒煙失敗，短期戒煙也可以獲益。且同一隨訪時間點3組之間比較，各免疫指標差異在隨訪0.5個月時有統(tǒng)計學意義，說明戒煙后患者局部氣道免疫指標較早發(fā)生變化，進而更直接反映了氣道免疫情況，也從側面說明了戒煙的重要性。

本次研究對患者隨訪開始和結束時局部氣道免疫功能和生活質量的相關性進行分析，發(fā)現(xiàn)隨訪開始時患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4與FEV1呈正相關，與HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈負相關。CD8+與FEV1呈負相關，與HAD評分、煙草依賴評分、吸煙嚴重度指數(shù)評分及呼出CO值呈正相關。說明免疫指標和生活質量具有相關性，也證明了免疫功能下降時患者容易發(fā)生呼吸道感染，導致疾病急性加重，頻繁的發(fā)作會影響患者各種生活質量。但在隨訪開始時患者免疫指標和咳嗽咳痰情況、mMRC分級及CAT評分無直線相關關系，考慮入選患者為早期COPD，患者上述癥狀可能尚未明顯，故相關性較差。隨訪結束時兩者再次行相關性分析，發(fā)現(xiàn)戒煙成功組和未戒煙組患者免疫指標和生活質量指標均具有相關性，說明此時戒煙成功組免疫指標和生活質量均得到了改善，兩者的相關性變的更佳，包括免疫指標和咳嗽咳痰情況、mMRC分級及CAT評分；而未戒煙組患者因煙草的危害肺功能指標進一步下降，導致患者mMRC分級及CAT評分進一步惡化，同時氣道局部免疫功能進一步下降，為此兩者的相關性也增加了。但是戒煙失敗組兩者卻無相關性，考慮初期戒煙改變了疾病進展的自然規(guī)律，患者的氣道局部免疫情況曾因“短期戒煙”而變的一度好轉，但是在“復吸”及戒煙后“戒斷綜合征”等影響下患者生活質量各項指標均發(fā)生了變化，為此隨訪結束時戒煙失敗組兩者相關性下降。上述研究也說明，吸煙對患者局部氣道免疫及生活質量均有不良的影響，而戒煙無論是否成功，對上述指標均是有益的，不過“復吸”及尼古丁的“戒斷綜合征”應該盡量避免。

綜上所述，煙草對早期COPD患者局部氣道免疫功能和生活質量均是有損害的，戒煙干預有利于氣道免疫功能和生活質量的改善，戒煙成功者獲益更大，同時研究還發(fā)現(xiàn)即使戒煙失敗，短期戒煙也是可以獲益的。但煙草對人體的危害存在延續(xù)性，戒煙至少6個月后各項指標才能明顯改善。局部氣道免疫功能和生活質量均有相關性，改善患者氣道免疫功能可改善患者的生活質量，同時對局部免疫指標監(jiān)測可以預測患者的預后，且氣道局部免疫指標中T淋巴細胞亞群和IgA、IgG更能反映氣道免疫情況。有研究發(fā)現(xiàn)即使已戒煙COPD患者呼出氣CO濃度高于健康不吸煙者，接近從不吸煙COPD患者水平，也說明了戒煙的重要性，但目前CO系統(tǒng)在COPD中的作用機制尚不明了，其與氣道炎癥的關系還有待進一步研究。吸煙COPD患者常合并抑郁/焦慮情況，尼古丁的戒斷綜合征是導致焦慮/抑郁的原因之一，同時也是患者戒煙失敗的重要原因，所以臨床上提倡科學戒煙。

作者貢獻：劉賢兵進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，進行統(tǒng)計學處理，進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；劉賢兵、李芳、徐寧、祝利芬、鄭曉燕進行數(shù)據(jù)收集；劉賢兵、李芳、徐寧進行數(shù)據(jù)整理；劉賢兵、李芳進行結果的分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。