楊婧詩，鄒立群

惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓（VTE）是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，因其致死率高以及治療后出血或血栓復(fù)發(fā)等特點，逐漸受到研究人員重視［1］。淋巴瘤患者亦是VTE生成的高危人群。然而，目前的一些腫瘤相關(guān)VTE預(yù)測模型，如Khorana評分［2］（Khorana score，KRS評分）以及ThroLy評分［3］（ThroLy score，TS評分）對淋巴瘤相關(guān)VTE的預(yù)測價值欠佳，不利于對淋巴瘤相關(guān)VTE的預(yù)防。因此，本文就淋巴瘤相關(guān)VTE的影響因素及預(yù)測模型作一綜述，以期對淋巴瘤相關(guān)VTE防治有進(jìn)一步認(rèn)識。

1 淋巴瘤疾病相關(guān)VTE危險因素

不同淋巴瘤類型，其VTE發(fā)生率不同。一般來說，Ⅲ/Ⅳ期淋巴瘤患者的VTE發(fā)病率較Ⅰ/Ⅱ期患者高。高級別侵襲性淋巴瘤的VTE發(fā)病率較惰性低級別淋巴瘤發(fā)病率高。一些高級別的淋巴瘤VTE發(fā)病率可達(dá)到10%以上，而對于一些低級別的淋巴瘤VTE發(fā)病率則為5%以下［4-5］。其中，VTE發(fā)病率最高的淋巴瘤類型是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）淋巴瘤。CNS淋巴瘤的發(fā)病率為59.5%，致死率為7%［6］。CNS淋巴瘤發(fā)病率最高的原因可能有以下幾個方面：（1）CNS淋巴瘤患者大多因疾病而出現(xiàn)四肢肌力下降以及活動能力下降，長期制動成為CNS淋巴瘤患者VTE形成的危險因素之一［7］。（2）CNS淋巴瘤患者會接受高強度的化療。甲氨蝶呤是CNS淋巴瘤治療的重要化療藥物之一，其為一種抗葉酸類抗腫瘤藥物，能夠通過血-腦脊液屏障。有研究報道，甲氨蝶呤也是VTE生成的危險因素之一［8］。（3）為了緩解患者的腦水腫癥狀而使用激素也可能是VTE形成的原因之一［9］。

2 臨床檢驗指標(biāo)

2.1 D-二聚體 D-二聚體是纖溶酶分解纖維蛋白多聚體的產(chǎn)物，是反映纖維蛋白溶解功能的指標(biāo)。D-二聚體對于實體腫瘤來說是VTE形成的危險因素［10］。此前研究表明，在腫瘤患者中，D-二聚體升高會增加血液系統(tǒng)腫瘤（包括淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤）VTE風(fēng)險，而且與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)［11-12］。然而，NEGAARD等［13］的研究納入了48名（51.6%，48/93）非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，主要對其治療前后的血液標(biāo)本進(jìn)行分析，旨在研究血液系統(tǒng)腫瘤的高凝狀態(tài)；該研究認(rèn)為，在治療之前，淋巴瘤相關(guān)的VTE與D-二聚體無關(guān)，但對于治療之后未緩解的患者，其D-二聚體水平較治療后緩解的患者顯著增高（中位數(shù)為925.3 ng/ml vs 483.7 ng/ml），提示與D-二聚體相比，惡性腫瘤疾病本身對淋巴瘤高凝狀態(tài)的影響更大。

2.2 平均血小板體積（mean platelet volume，MPV） MPV是用來衡量血小板大小的指標(biāo)，與血小板的活性密切相關(guān)。RUPA-MATYSEK等［14］認(rèn)為血小板活性異常會增加血栓生成風(fēng)險并提示腫瘤患者的不良預(yù)后。兩項回顧性研究顯示，MPV能夠作為霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）以及彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤［15］（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，MPV≤第25百分位數(shù)的HL患者有更高的VTE風(fēng)險；對于DLBCL來說，MPV≤第10百分位數(shù)，VTE風(fēng)險越高［14-16］。在RIEDL等［16］的一項名為維也納癌癥與血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study，CATS）中，將MPV納入VTE風(fēng)險因素分析，研究結(jié)果與上述研究大致相同，認(rèn)為MPV與VTE風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，MPV≥第75百分位數(shù)時，VTE風(fēng)險較低。

2.3 乳酸脫氫酶與β2-微球蛋白 乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，是評估淋巴瘤預(yù)后的指標(biāo)之一，也是淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）的評估項目之一。YILDIZ等［17］回顧性研究認(rèn)為與非VTE患者相比，VTE患者的乳酸脫氫酶水平處于較高水平。然而，在LI等［18］的一篇關(guān)于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤的案例報道中認(rèn)為，乳酸脫氫酶與VTE風(fēng)險關(guān)系不大。此外，在YILDIZ等［17］的研究中還發(fā)現(xiàn)，另一項與淋巴瘤預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)β2-微球蛋白可能也與VTE形成相關(guān)。PARK等［19］的試驗認(rèn)為，由于β2-微球蛋白是提示淋巴瘤腫瘤負(fù)荷的一個可靠指標(biāo)，腫瘤負(fù)荷增加可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)促凝因子的激活，如白介素6、腫瘤壞死因子α可誘導(dǎo)血小板以及凝血因子的激活，從而導(dǎo)致VTE風(fēng)險增加。

2.4 血紅蛋白及白細(xì)胞計數(shù) VTE是一種富含紅細(xì)胞的血栓，與充滿血小板的動脈血栓不同，VTE被稱為紅色血栓。在淋巴瘤相關(guān)VTE的研究中發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白降低是VTE的一個危險因素，這可能與VTE形成消耗大量紅細(xì)胞有關(guān)［20］。但在ZHOU等［8］的研究中則認(rèn)為，高水平的基線血紅蛋白與VTE形成有關(guān)，因此血紅蛋白與VTE究竟是呈正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)尚需進(jìn)一步的研究論證。在KRS評分中將白細(xì)胞計數(shù)>11×109/L作為VTE的危險因素，而在ThroLy評分中則認(rèn)為中性粒細(xì)胞計數(shù)<1×109/L是VTE的危險因素。但對于淋巴瘤等血液惡性腫瘤來說，腫瘤本身以及化療等因素會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計數(shù)減少或伴發(fā)熱等癥狀，因此，用白細(xì)胞計數(shù)或中性粒細(xì)胞計數(shù)來評判VTE風(fēng)險是缺乏精準(zhǔn)性的。

3 抗腫瘤治療

3.1 門冬酰胺酶 淋巴瘤相關(guān)VTE風(fēng)險在淋巴瘤診斷后的前3個月是最高的，并隨著時間的推移而降低［3］。這種診斷前期的高VTE風(fēng)險可能與化療有關(guān)［3］。左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp）通過消耗循環(huán)血液中的門冬酰胺酶，從而誘導(dǎo)惡性淋巴瘤細(xì)胞死亡的方式來治療淋巴瘤，特別是NK/T細(xì)胞淋巴瘤。另一方面，L-asp可能會破壞asp依賴的蛋白合成，包括參與凝血系統(tǒng)的蛋白［21］，如抗凝血酶（antithrombin，AT）。門冬酰胺酶引起血栓生成的一個主要作用機制是降低AT的水平。AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑的成員之一，在肝臟內(nèi)合成，參與機體的抗凝過程。以人肝細(xì)胞癌細(xì)胞（HepG2）為實驗對象發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞培養(yǎng)、老鼠模型以及患者的實驗樣本中，受asp影響，AT會在細(xì)胞內(nèi)聚集而釋放減少，由此增加出血和血栓形成的風(fēng)險［22］。LEE等［23］對3 281例接受過L-asp治療的淋巴細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤患者（急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤）進(jìn)行分析，其中淋巴瘤患者37%（1 217/3 281），結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者在接受L-asp治療后血栓形成的風(fēng)險較高；并且，對于淋巴瘤患者來說，年齡是接受L-asp治療后的淋巴瘤相關(guān)VTE患者的一個重要影響因素；成年淋巴瘤患者VTE風(fēng)險是兒童淋巴瘤患者的2～3倍。

3.2 多柔比星及甲氨蝶呤 ZHOU等［8］認(rèn)為多柔比星以及甲氨蝶呤會增加淋巴瘤相關(guān)VTE的風(fēng)險。SANFILIPPO等［24］也認(rèn)為多柔比星會增加相關(guān)VTE風(fēng)險。多柔比星以及甲氨蝶呤是淋巴瘤常用的化療藥物，這兩種化療藥物增加VTE的風(fēng)險可能與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S的水平降低及血小板黏附性增加有關(guān)［25］。此外，PAREDES等［26］以T24/83細(xì)胞系為模型探討化療藥物對細(xì)胞表面凝血酶的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)甲氨蝶呤處理過的T24/83細(xì)胞能夠上調(diào)組織因子mRNA的表達(dá)，從而增加凝血功能啟動的概率。甲氨蝶呤還能增加同型半胱氨酸水平，同型半胱氨酸是血管損害的敏感性指標(biāo)，其水平升高可能會導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，從而增加VTE生成的風(fēng)險。

3.3 R-CHOP與R-EPOCH R-CHOP方案以及R-EPOCH方案是NHL的常用治療方案。兩種方案中蒽環(huán)類藥物是VTE形成的高危因素。然而，DAVID等［27］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與R-CHOP方案相比，R-EPOCH方案有更高的淺表VTE生成風(fēng)險，而且淺表VTE生成與導(dǎo)管置入相關(guān)，特別是經(jīng)外周靜脈置管（PICC）方式的患者有更高的VTE生成風(fēng)險，其原因可能是：（1）在該研究隊列中，使用R-CHOP方案治療的患者沒有外周靜脈或中心靜脈置管（central venous chatheterization，CVC），從而減少了置管帶來的相關(guān)血栓風(fēng)險；（2）R-EPOCH方案需要靜脈持續(xù)灌注時間較長，患者臥床時間的延長也是血栓形成的一個外在條件。而接受R-CHOP治療的患者一般在門診完成治療，不需要住院治療。

3.4 來那度胺 來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，被推薦用于多發(fā)性骨髓瘤或骨髓異常綜合征的治療。此外，ARORA等［28］研究證明，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療惰性NHL顯示出了廣泛的應(yīng)用前景。許多臨床試驗正在評估來那度胺聯(lián)合化療或靶向生物制劑（如利妥昔單抗）聯(lián)合治療B淋巴細(xì)胞來源的NHL（如濾泡細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤）的療效和安全性。另一方面，有研究證實，來那度胺可增加患者的VTE風(fēng)險［29-31］。PAL等［32］在體外以及骨髓瘤患者的基礎(chǔ)試驗中證實了來那度胺會增加血栓風(fēng)險的觀點，其分析認(rèn)為，來那度胺可以增加組織蛋白酶G的水平，組織蛋白酶G為一種血小板聚合激動劑，可激活血小板的活性，加速VTE的產(chǎn)生。因此，在使用來那度胺治療期間，需使用阿司匹林這一抗血小板聚集的藥物降低VTE風(fēng)險。此外，臨床試驗研究方面，YAMSHON等［33］綜合分析了28篇關(guān)于含來那度胺治療的B淋巴細(xì)胞來源NHL的前瞻性研究，包括了患者的一般特征、治療方案、周期以及VTE發(fā)生率等數(shù)據(jù)，結(jié)果提示B淋巴細(xì)胞來源NHL患者使用來那度胺治療后的VTE發(fā)病率與接受來那度胺治療后的骨髓瘤患者的VTE發(fā)病率一致；同時，無論來那度胺單藥，或者聯(lián)合化療或者生物治療，均有發(fā)生VTE的風(fēng)險；值得關(guān)注的是，來那度胺聯(lián)合生物制劑的風(fēng)險最低，而單藥使用來那度胺治療發(fā)生VTE的風(fēng)險最高。但對于淋巴瘤患者應(yīng)用來那度胺治療后的VTE預(yù)防措施還需進(jìn)一步的研究。

4 VTE風(fēng)險預(yù)測

4.1 KRS評分 KRS評分標(biāo)準(zhǔn)奠定了腫瘤相關(guān)VTE風(fēng)險評估的基石［2］。KRS評分標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）若為胃癌或胰腺癌患者記為2分；（2）若為肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤患者記為1分；（3）若化療前血小板計數(shù)≥350×109/L記為1分；（4）若白細(xì)胞計數(shù)>11×109/L記為1分；（5）體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）≥35 kg/m2記為1分。KRS評分為0分時為血栓低風(fēng)險，1～2分時為血栓中風(fēng)險，3分及以上為高風(fēng)險。美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推薦［34］，KRS評分≥2分的門診腫瘤患者VTE風(fēng)險較高，需要行VTE預(yù)防治療。SANTI等［35］為驗證KRS評分的VTE預(yù)測能力，綜合分析了12項共1 717例意大利淋巴瘤患者的前瞻性研究，結(jié)果認(rèn)為KRS評分越高，其VTE發(fā)生率越高，顯示出KRS評分良好的VTE風(fēng)險預(yù)測能力。然而，KRS評分應(yīng)用于淋巴瘤患者人群的VTE風(fēng)險預(yù)測仍存在一定的問題。其一，有研究認(rèn)為，KRS評分的研究人群是從臨床試驗或者門診人群獲得的，而對于淋巴瘤患者來說，更多患者需要住院治療?；颊咦≡浩陂g臥床，體能活動可能有所下降，對于VTE的形成也有一定的影響［36］。其二，KRS評分研究人群更注重于實體瘤人群，而納入研究的淋巴瘤患者樣本量較小，代表性不足。

4.2 Ottawa評分 Ottawa評分是用于評估抗凝治療后的前6個月惡性腫瘤相關(guān)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測模型［37-38］。Ottawa評分原是一項包含TNM分期的二分類預(yù)測性模型，將VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險人群分為低風(fēng)險VTE復(fù)發(fā)人群以及高風(fēng)險VTE復(fù)發(fā)人群，后根據(jù)TNM分期、腫瘤類別等變量進(jìn)一步細(xì)分形成了改良后的Ottawa評分。ALATRI等［39］為對改良后的Ottawa評分效能進(jìn)行檢驗，研究納入了11 123例在VTE診斷前6個月以及VTE診斷后4周被確認(rèn)為患有實體腫瘤（皮膚基底細(xì)胞癌以及皮膚鱗狀細(xì)胞癌除外）以及血液惡性腫瘤的患者。其主要評分細(xì)則為若為女性患者+1分，肺癌患者+1分，既往VTE患者+1分，乳腺癌患者-1分，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局限性腫瘤-1分（實體瘤為Ⅰ～Ⅱ期），血液惡性腫瘤的患者為0分；患者在抗凝治療后出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)的定義為若上述評分≤-1分則為低危復(fù)發(fā)風(fēng)險，若評分為0分則為中危，若評分≥1分則為高危VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險；其中血液系統(tǒng)腫瘤患者占7.2%（799/11 123），高?；颊邽?30例；同時該研究結(jié)果提示，改良后Ottawa評分并不能精準(zhǔn)預(yù)測VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時可能會誤導(dǎo)臨床診療方案的實施。

4.3 Michigan評分 Michigan評分［40］是專為PICC相關(guān)VTE制定的風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，其評價標(biāo)準(zhǔn)主要包括：白細(xì)胞計數(shù)、PICC導(dǎo)管腔道情況、CVC和PICC是否同時存在、是否為腫瘤患者；根據(jù)上述情況對患者進(jìn)行個體化評分，評分為1～4級，1～4級血栓發(fā)生率分別為：0.9%、1.6%、2.7%、4.7%。有文獻(xiàn)指出，淋巴瘤相關(guān)VTE形成可能與CVC相關(guān)［41-42］，但Michigan評分對評估淋巴瘤相關(guān)VTE的價值尚需進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究加以驗證。

4.4 TS評分 TS評分是ANTIC等［3］專為淋巴瘤患者設(shè)計的血栓生成風(fēng)險相關(guān)模型，其優(yōu)點在于不僅能夠體現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)VTE評分的專有性，同時較其他評分標(biāo)準(zhǔn)有更強的適用性。如KRS評分是一項觀察性的研究結(jié)果，其重點可能更傾向于研究是否有中性粒細(xì)胞計數(shù)減少及其他VTE相關(guān)并發(fā)癥，但對VTE發(fā)生率的研究較少。其評分細(xì)則主要包括一些實驗室指標(biāo)，如血紅蛋白及中性粒細(xì)胞計數(shù)，又如淋巴瘤患者自身因素如BMI、體能狀況，既往有無血栓、心力衰竭、腦卒中史，同時也包括了具有淋巴瘤特色的指標(biāo)如是否有淋巴結(jié)外受累、縱隔受累等。TS評分根據(jù)分值高低分為低危組（評分為0～1分）、中危組（評分為2～3分）、高危組（評分為3分以上）。然而，RUPA-MATYSEK等［43］對TS評分進(jìn)行了外部驗證后發(fā)現(xiàn)，TS評分并不能精準(zhǔn)預(yù)測淋巴瘤相關(guān)VTE風(fēng)險；同時也提到，類似于BMI>30 kg/m2這一危險因素，部分淋巴瘤患者因為種族人群或者腫瘤消耗的問題并不能達(dá)到此項標(biāo)準(zhǔn)，用BMI>30 kg/m2來評價血栓風(fēng)險其偏倚性較大；該研究還發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（<1×109/L）這一指標(biāo)，在淋巴瘤治療中常用的一些化療方案如CHOP（環(huán)磷酰胺，吡柔比星，長春新堿，潑尼松）方案，ABVD（吡柔比星，博來霉素，長春新堿，地塞米松）方案均有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計數(shù)減少的可能，因此，無法辨別中性粒細(xì)胞計數(shù)減少是化療導(dǎo)致還是誘發(fā)VTE的危險因素；同時，該研究數(shù)據(jù)指出淋巴結(jié)外受累可能也跟VTE生成的關(guān)系不大。因此，雖然TS評分專為淋巴瘤相關(guān)VTE風(fēng)險預(yù)測，但預(yù)測性欠佳。

5 結(jié)語

長期以來，腫瘤患者具有較高的VTE風(fēng)險，并且VTE是接受化療的腫瘤患者的主要死亡原因之一［44］。然而，最近的研究表明，淋巴瘤也有相當(dāng)高的VTE發(fā)生率［20］。雖然已有多項研究［8，20，23，27，36，45］對淋巴瘤相關(guān) VTE 影響因素進(jìn)行了分析（表1），但不同的研究納入的人群及評價體系尚未完全統(tǒng)一，研究結(jié)果未達(dá)到公認(rèn)、一致的標(biāo)準(zhǔn)，一些VTE風(fēng)險預(yù)測評分也不具有廣泛適用性。另一方面，對于一些大型的前瞻性腫瘤相關(guān)VTE影響因素的研究，淋巴瘤常被排除在臨床試驗之外，或在VTE臨床試驗中因樣本量小而代表性不足。因此，應(yīng)開展更多大樣本的、前瞻性的臨床研究以及淋巴瘤相關(guān)VTE生成機制的研究，進(jìn)一步細(xì)化淋巴瘤患者的VTE風(fēng)險，以便于對淋巴瘤相關(guān)VTE的防治作出更好地指導(dǎo)。

表1 淋巴瘤相關(guān)VTE影響因素分析的相關(guān)研究Table 1 Studies on influencing factors of lymphoma-associated VTE

作者貢獻(xiàn)：楊婧詩、鄒立群進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；鄒立群進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞：lymphoma，venous thromboembolism，venous thrombosis，influence factors，prognostic model，forecasting。檢索時間：2008年1月—2020年2月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）各研究假設(shè)和研究方法相似；（2）有研究開展或發(fā)表的年限；（3）各研究對樣本大小有明確規(guī)定；（4）各研究中患者的選擇和病例的診斷及其分期有明確標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)和對照的措施明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)報告；（2）存在研究設(shè)計缺陷，質(zhì)量差；（3）數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確；（4）統(tǒng)計學(xué)方法錯誤且無法修正。