李瑜，吳婷，趙鑫，李南方*

高血壓可導(dǎo)致心、腦、腎、眼底和外周血管等靶器官損害，腎功能損害是高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥之一。長期高血壓患者血管內(nèi)壓力增高，致使蛋白從血管漏出到尿液中，蛋白一旦漏出將會逐漸對腎臟的濾過與吸收系統(tǒng)造成破壞，然而一旦檢測出現(xiàn)尿蛋白、腎功能異常，病情常已難以逆轉(zhuǎn)，逐漸形成慢性腎功能不全［1-2］。因此，尋求有效預(yù)測早期腎損害的指標(biāo)，并在早期采取措施進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防及延緩高血壓腎功能損傷意義重大。

腎素是由腎臟入球小動脈的近球細(xì)胞合成的一種水解蛋白酶，其貯存并釋放入血液中，并直接作用到肝臟分泌的血管緊張素原上，使之變成血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ），在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的催化下AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）級聯(lián)反應(yīng)的初始和限速步驟。血漿腎素活性（plame renin activity，PRA）對血壓及電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)具有調(diào)節(jié)作用［3］。研究表明PRA可以用來反應(yīng)高血壓患者RAAS活化的程度［4］。LARAGH等［5］研究顯示，PRA對原發(fā)性高血壓患者的合理治療及預(yù)后評估有非常重要的指導(dǎo)價值。然而，PRA是否對高血壓早期腎功能損傷有預(yù)測作用尚不清楚。故本研究通過檢測原發(fā)性高血壓患者PRA及腎功能相關(guān)的指標(biāo)，探索PRA與原發(fā)性高血壓早期腎功能損傷的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007年1月—2014年10月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓科住院的原發(fā)性高血壓漢族患者1 614例為研究對象。年齡30～60歲，平均年齡（44.8±7.3）歲；女516例（31.97%），男1 098例（68.03%）。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國高血壓基層管理指南》（2014年修訂版）［6］。依據(jù)病史、查體及輔助檢查排除繼發(fā)性高血壓、肝功能異常、血肌酐>133 μmol/L、醛固酮/腎素比值（ARR比值）≥20等可疑原發(fā)性醛固酮增多癥的患者，同時要求患者近4周停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、AngⅡ受體抑制劑，近6周停用利尿劑的降壓藥物，對于血壓難以控制的患者，建議在必要時服用維拉帕米（緩釋）和/或多沙唑嗪。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：20171214-09），同時患者均簽署知情同意書。

1.2 分組 根據(jù)患者血漿PRA水平按四分位法［7］分為低腎素組（Q1組，PRA<0.44 μg·L-1·h-1）、等腎素1組（Q2組，0.44～1.07 μg·L-1·h-1）、等腎素2組（Q3組，1.08～2.36 μg·L-1·h-1）、高腎素組（Q4組，PRA>2.36 μg·L-1·h-1）。

1.3 方法

1.3.1 PRA和醛固酮（PAC）檢測 患者空腹并臥位至少4 h以上清晨9：30后由專業(yè)護(hù)士抽取2管靜脈全血1 ml，由培訓(xùn)有素的實驗員進(jìn)行檢驗，應(yīng)用血管緊張素放射免疫分析試劑盒檢測PRA水平，125I醛固酮放射免疫試劑盒檢測血漿PAC水平。ARR比值即為血漿PAC與PRA比值。

1.3.2 血生化指標(biāo)測定 留取2 ml全血標(biāo)本，檢測空腹血糖、尿素氮、肌酐、胱抑素C（cystatin C，Cyst C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及三酰甘油（triglyceride，TG）等指標(biāo)，由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，采用日立7600全自動生化分析儀統(tǒng)一檢測。

1.3.3 24 h尿標(biāo)本留取 常規(guī)飲食下，患者8：00排空膀胱，從此時開始計時，把24 h排出的尿液全部貯存，包括第2天8：00排出的尿液。若留尿時間<24 h或患者敘述有尿液丟失或24 h總尿量<500 ml均剔除。于檢驗科采用日立7600全自動生化分析儀檢測24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計資料的方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，多組間比較采用多樣本非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料組間兩兩比較時檢驗水準(zhǔn)α=0.05，計數(shù)資料α=0.008。采用多因素Logistic回歸分析探討原發(fā)性高血壓患者腎功能損傷的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較 4組男性占比、年齡、舒張壓、病程、PRA、PAC、ARR比值、TC、LDL-C、TG比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中，Q1組男性占比、舒張壓、PRA、TG小于Q2組、Q3組、Q4組，年齡、ARR比值大于Q2組、Q3組、Q4組，PAC、TC、LDL-C小于Q3組、Q4組，病程大于Q3組、Q4組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；Q2組男性占比、舒張壓小于Q4組，年齡、病程大于Q3組、Q4組，PRA小于Q3組、Q4組，PAC小于Q4組，ARR比值大于Q4組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；Q3組男性占比、舒張壓、PRA、PAC小于Q4組，年齡大于Q4組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；4組BMI、收縮壓、血糖、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 四組一般資料比較Table 1 Baseline characteristics of PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

2.2 4組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較 4組肌酐、Cyst C比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中，Q1組肌酐小于Q2組、Q3組、Q4組，Cyst C小于Q4組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；Q3組肌酐、Cyst C小于Q4組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；Q2組Cyst C小于Q4組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。4組尿素氮、24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 四組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Renal function indicators in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

2.3 原發(fā)性高血壓患者早期腎功能損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以血肌酐、Cyst C為因變量，以性別、年齡、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、PRA、空腹血糖、TG、TC、HLD-C、LDL-C為自變量，賦值情況詳見表3，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、PRA水平是Cyst C的影響因素（P<0.05），見表4。以血肌酐為因變量時，無自變量進(jìn)入方程。

表3 變量賦值情況Table 3 Assignme'nt for variables potentially associated with renal function in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension examined using multivariate Logistic regression

表4 原發(fā)性高血壓患者早期腎功能損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors potentially associated with early renal damage in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

3 討論

我國腎病以慢性腎小球腎炎最為常見，高血壓、糖尿病和痛風(fēng)等繼發(fā)因素導(dǎo)致的腎功能不全發(fā)病率逐漸上升，繼發(fā)因素以高血壓多見。腎臟的基本功能是生產(chǎn)尿液，借以清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，同時經(jīng)重吸收功能以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及維護(hù)酸堿平衡，防止蛋白、血細(xì)胞等有用物質(zhì)漏出血管［8］。高血壓腎病在早期沒有特異性臨床癥狀。長期高血壓的患者其腎小球內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，可以激活RAAS，釋放AngⅡ，使血管擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)增厚等［9］。

PRA即是RAAS激活的始動環(huán)節(jié)，又是RAAS級聯(lián)反應(yīng)的限速步驟。越來越多的研究顯示，PRA可能是心血管事件潛在風(fēng)險標(biāo)志物和潛在的治療靶點［10-11］。ALDERMAN等［4］通過對未進(jìn)行治療的4 170例高血壓患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，PRA可以作為心血管事件發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。HOPE研究在上述理論研究的基礎(chǔ)上，對2 914例患者進(jìn)行了PRA水平檢測，并且隨訪4.5年，發(fā)現(xiàn)PRA是動脈粥樣硬化和/或糖尿病高?；颊叩闹饕难苁录腿蛩劳龅莫毩⑽ｋU因素［12］。同樣，DAIMON等［13］在對一個社區(qū)的普通人群為期7年的隨訪中亦發(fā)現(xiàn)，高PRA水平是增加全因死亡的獨立危險因素。然而PRA在原發(fā)性高血壓早期腎功能損傷中的作用尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，4組間肌酐和Cyst C比較有統(tǒng)計學(xué)差異。Q4組的肌酐和Cyst C均高于Q1組和Q3組。Cyst C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅經(jīng)腎小球濾過而被清除。Cyst C不依賴性別、年齡、飲食等任何的外來因素的影響，在腎臟近曲小管重吸收、完全代謝和分解，僅少量在尿液中排出。當(dāng)估算腎小球濾過率下降至80 ml·min-1·（1.73 m2）-1以下時，Cyst C水平開始逐漸升高。因此，血清 Cyst C 比尿素氮、血肌酐、尿白蛋白、尿微量白蛋白等能夠更早期、更準(zhǔn)確地反映腎小球濾過的損傷程度［14-15］。另有研究顯示，Cyst C是反映高血壓早期腎功能損害的敏感指標(biāo)，其靈敏度高于血尿素和血肌酐，在診斷高血壓早期腎損害方面有重要的臨床價值［16］。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高腎素型高血壓患者在校正了性別、年齡、高血壓病程、BMI、收縮壓、舒張壓、PRA、空腹血糖、TG、TC、HLD-C、LDL-C等因素后早期腎功能損傷的發(fā)生率是低腎素型高血壓的2.087倍。但目前尚無直接證據(jù)顯示PRA與高血壓早期腎功能損傷的有關(guān)，分析考慮與如下因素有關(guān)：（1）高腎素型高血壓患者可以使大量的RAAS激活致機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管效應(yīng)，腎小球的出球小動脈的收縮作用大于入球小動脈，腎內(nèi)血管壓力迅速升高，腎小球負(fù)荷超載，腎小球濾過率逐漸下降，導(dǎo)致蛋白的漏出，Cyst C水平也隨之增加。（2）研究表明，PRA可以用來反應(yīng)機(jī)體鹽-容量的程度［4，17-18］。伴隨PRA水平增加，機(jī)體表現(xiàn)以血管壓力負(fù)荷增加為主，而容量負(fù)荷降低，腎臟的腎小球灌注也相對下降。（3）高PRA水平可以影響機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的信息傳遞，阻礙其代謝產(chǎn)物的清除，臨床上可表現(xiàn)為尿素氮和肌酐水平上升。

綜上所述，PRA是原發(fā)性高血壓腎功能早期損害的危險因素，高腎素型高血壓更易發(fā)生腎功能損傷，提示PRA可能是高血壓患者發(fā)生腎功能損傷的風(fēng)險標(biāo)志物，其亦可能是潛在的治療靶點。如能早期干預(yù)PRA，可能可以降低高血壓腎病的發(fā)生率，但有待于進(jìn)一步臨床試驗證實。

作者貢獻(xiàn)：李南方進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文的修訂；李瑜進(jìn)行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；李瑜、趙鑫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；李瑜、吳婷進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；吳婷負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李南方對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。