馬一涵 ，李興雨 ，韓旭 ，劉倩 ，李國 ，吳壽嶺 ，吳云濤 *

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，心腦血管疾病（CVD）發(fā)病率日益增加，心血管疾病死亡現(xiàn)已居于城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，據(jù)推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)為2.9 億［1］。CVD給國家及個人帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，現(xiàn)階段對CVD危險因素的探究多集中在某一單獨指標(biāo)，而探究兩種危險因素對CVD聯(lián)合作用的研究較少。故探究并尋找CVD可控的聯(lián)合危險因素成為重要話題。

動脈硬化是CVD的獨立危險因素，BEN-SHLOMO等［2］通過對17 635例觀察對象的隨訪發(fā)現(xiàn)：主動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（Aortic pulse wave velocity，aPWV）可以在青年人中識別CVD的高危人群。原發(fā)性高血壓也是CVD的獨立危險因素，已經(jīng)得到眾多研究［3-5］的證實。但以往研究僅關(guān)注兩因素的獨立作用，而未同時考慮兩個危險因素的聯(lián)合作用。開灤研究是一項始于2006年，目前仍在進(jìn)行的以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的CVD危險因素調(diào)查及干預(yù)的前瞻性隊列研究，每兩年對觀察對象進(jìn)行一次包括血壓測量在內(nèi)的隨訪，自2010年起隨機對部分觀察對象進(jìn)行臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial artery pulse wave velocity，baPWV）檢測，并每年對CVD的發(fā)病情況進(jìn)行隨訪，為探討開灤隊列中動脈硬化和原發(fā)性高血壓對CVD的聯(lián)合作用提供了機會。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 本研究依托開灤研究，將在2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017年 度 隨訪并完成baPWV測量的人群作為觀察對象，對觀察對象進(jìn)行隨訪并收集CVD數(shù)據(jù)資料。觀察對象均簽署知情同意書。隨訪截止時間為2017-12-31。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參加2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017 年度隨訪者；（2）隨訪同時完成baPWV測量者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）baPWV測量之前發(fā)生心腦血管事件者；（2）踝肱指數(shù)（ABI）<0.9者。本研究遵循赫爾辛基宣言，并經(jīng)過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：200608）。

1.3 資料收集

1.3.1 血壓測量 受檢者于體檢當(dāng)日7：00～9：00進(jìn)行血壓測量，測量前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲茶、咖啡，背靠靜坐15 min。由統(tǒng)一培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員采用經(jīng)校正的臺式水銀血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓，收縮壓（SBP）讀數(shù)取柯氏音第1音，舒張壓（DBP）讀數(shù)取柯氏音第5音。連續(xù)測量3次，每次測量間隔1～2 min，取平均值作為測量結(jié)果。從2014年開始血壓采用歐姆龍（大連）有限公司生產(chǎn)的 HEM-8102A電子血壓計測量。

1.3.2 baPWV測量 采用歐姆龍健康醫(yī)療（中國）有限公司生產(chǎn)的BP-20RPEⅢ網(wǎng)絡(luò)化動脈硬化檢測裝置采集baPWV 數(shù)值，通過網(wǎng)絡(luò)連接，直接讀取數(shù)據(jù)。檢查室溫保持在22～25 ℃，測量前囑受檢者不吸煙，休息5 min以上，錄入受檢者性別、年齡、身高、體質(zhì)量，囑其穿薄衣，檢測開始時受檢者保持安靜，去枕平臥，雙手手心向上置于身體兩側(cè)，將四肢血壓袖帶縛于上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對準(zhǔn)肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，下肢袖帶氣囊標(biāo)志位于下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm，心音采集裝置放于受檢者心前區(qū)，左右腕部夾好心電采集裝置，對每位受檢者重復(fù)測量2次，取第2次數(shù)據(jù)為最后結(jié)果。本研究取左右兩側(cè)baPWV值中的較大值進(jìn)行分析。

1.3.3 人體測量學(xué)指標(biāo) 靜息心率測量使用日本光電公司生產(chǎn)的ECG-9130P型心電圖機，受檢者檢查前30 min內(nèi)禁飲酒吸煙，無劇烈運動，靜坐5 min后進(jìn)行心電圖檢查，選取肢體導(dǎo)聯(lián)-Ⅱ?qū)?lián)描記5個連續(xù)QRS波群，計算靜息心率。身高、體質(zhì)量采用經(jīng)校正的RGZ-120型體質(zhì)量秤測量，受檢者脫鞋、脫帽、穿輕便單衣，身高精確到0.1 cm，體質(zhì)量精確到0.1 kg。體質(zhì)指數(shù)（BMI）＝體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.3.4 實驗室檢測 受檢者空腹8 h后，于體檢當(dāng)日晨起抽取肘靜脈血5 ml用于生化檢測。生化檢測包括空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等。以上分析均在日立自動化分析儀（7600Auto Matic Analyzer）上進(jìn)行。

1.3.5 其他指標(biāo) 吸煙、飲酒、體育鍛煉情況，糖尿病，服用降壓藥物及降糖藥物情況。

1.3.6 CVD隨訪方法 以觀察對象完成baPWV測量時點為隨訪起點，以發(fā)生CVD為隨訪終點，CVD包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)［6-7］；發(fā)生≥2次事件者以首次發(fā)生事件的時間和事件為結(jié)局，未發(fā)生事件者隨訪截止時間為死亡時間或隨訪時間（2017-12-31），每年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱觀察對象在開灤集團(tuán)所屬各醫(yī)院及市醫(yī)保定點醫(yī)院的住院診斷并記錄終點事件的情況，診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.4 相關(guān)定義 平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）：一個心動周期中動脈血壓的平均值，計算公式為：MAP=（SBP+2×DBP）/3。原發(fā)性高血壓［8］：SBP ≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和/或DBP≥90 mm Hg或雖然SBP<140 mm Hg和/或DBP<90 mm Hg但使用抗高血壓藥物或有原發(fā)性高血壓史。糖尿病［9］：空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或雖然空腹血糖 <7.0 mmol/L但使用降糖藥或有糖尿病史。動脈硬化［10］：baPWV≥1 400 cm/s。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙。飲酒定義為近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為鍛煉次數(shù)≥3次/周，持續(xù)時間≥30 min/次。

1.5 分組 根據(jù)觀察對象完成baPWV測量時隨訪情況（是否患有原發(fā)性高血壓）以baPWV是否>1 400 cm/s（動脈硬化）將觀察對象分為非原發(fā)性高血壓及非動脈硬化組（G1組），非原發(fā)性高血壓及動脈硬化組（G2組），原發(fā)性高血壓及非動脈硬化組（G3組），原發(fā)性高血壓及動脈硬化組（G4組），以G1組為對照組。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 健康體檢數(shù)據(jù)均由各醫(yī)院經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專人錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計算機室服務(wù)器，形成Oracle10.2 數(shù)據(jù)庫；采用SAS 9.4統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗（Kruskal-Wallis）；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用壽命表法計算不同分組中心腦血管事件的累積發(fā)病率，并通過Log-rank檢驗進(jìn)行比較。采用Cox比例風(fēng)險模型分析原發(fā)性高血壓、動脈硬化獨立及兩者的聯(lián)合效應(yīng)對CVD影響的HR。將暴露因素作為交互項放入多因素模型中檢驗原發(fā)性高血壓與動脈硬化是否存在交互作用。在敏感性分析中，為排除糖尿病、血脂異常及吸煙對研究結(jié)果的影響，分別排除了患有糖尿病、血脂異常及吸煙的觀察對象重復(fù)進(jìn)行COX比例風(fēng)險回歸模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

參 加 2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017年度隨訪者且隨訪同時完成baPWV測量者共35 712例，排除baPWV測量之前發(fā)生心腦血管事件者644例，排除ABI<0.9者1 248例，共有33 820例觀察對象納入研究，其中男24 774例；年齡22～81歲，平均年齡（48.4±13.6）歲；平均baPWV（1 516±343）cm/s；平均 SBP（132±19）mm Hg。

2.1 4組一般情況比較 4組年齡、男性占比、SBP、DBP、baPWV、心率、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、UA、吸煙、飲酒、體育鍛煉、糖尿病、服用降壓藥物比例、服用降糖藥物比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；4組HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 四組一般情況比較Table 1 Comparison of general data among the four groups

2.2 累積發(fā)病率 平均隨訪時間（3.34±2.38）年，CVD的發(fā)病密度為51.67/萬人年，各組CVD累積發(fā)病率分別為0.28%、1.94%、1.75%、4.70%，詳見表2；經(jīng)Log-rank檢驗后，4組CVD累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=443.36，P<0.001），見圖1。

圖1 四組CVD累積發(fā)病率比較Figure 1 Comparison of cumulative incidence of cardio-cerebrovascular disease in four groups

表2 四組CVD的發(fā)病情況Table 2 The incidence of cardio-cerebrovascular disease in four groups

2.3 原發(fā)性高血壓和動脈硬化分別對CVD發(fā)病影響的多因素COX比例風(fēng)險回歸模型分析 以是否發(fā)生CVD為因變量（賦值：否=0，是=1），以動脈硬化情況（賦值：非動脈硬化=1，動脈硬化=2）、baPWV/baPW的標(biāo)準(zhǔn)差（baPWV-SD）（賦值：實測值）、原發(fā)性高血壓情況（賦值：非原發(fā)性高血壓=1，原發(fā)性高血壓=2）、SBP/SBP的標(biāo)準(zhǔn)差（SBP-SD）（賦值：實測值）為自變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示，動脈硬化情況、baPWV-SD、原發(fā)性高血壓情況、SBP-SD均為CVD發(fā)病的影響因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 動脈硬化、原發(fā)性高血壓的聯(lián)合作用對CVD發(fā)病影響的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析 以是否發(fā)生CVD為因變量（賦值：否=0，是=1），以不同原發(fā)性高血壓和動脈硬化情況（賦值：G1組=1，G2組=2，G3組=3，G4組=4）為自變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示，與G1組相比，各組發(fā)生CVD的HR 95%CI分別為3.33（2.08，5.33）、2.81（1.57，5.03）、5.98（3.79，9.43）。校正相同的混雜因素后，將動脈硬化與原發(fā)性高血壓交互項帶入模型發(fā)現(xiàn)，動脈硬化與原發(fā)性高血壓對CVD發(fā)病無交互作用，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.789），見表4。

表4 動脈硬化和原發(fā)性高血壓的聯(lián)合作用對CVD發(fā)病影響的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the combined association of atherosclerosis and essential hypertension with cardio-cerebrovascular disease

2.5 敏感性分析 因為使用降壓藥物會對血壓水平以及動脈硬化程度產(chǎn)生一定影響，為了消除影響，排除在隨訪期間使用降壓藥物的觀察對象，重復(fù)進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析不同原發(fā)性高血壓和動脈硬化分組對CVD的影響，發(fā)現(xiàn)與G1組相比，各組發(fā)生CVD的HR 95%CI分別為3.05（1.90，4.91）、2.23（1.12，4.43）、5.66（3.56，9.01），校正相同的混雜因素后，將動脈硬化與原發(fā)性高血壓交互項帶入模型發(fā)現(xiàn)動脈硬化與原發(fā)性高血壓的交互作用比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.572），見表5。

3 討論

本研究通過對33 820例觀察對象長達(dá)3.34年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓聯(lián)合動脈硬化使CVD的發(fā)生風(fēng)險增加，二者具有聯(lián)合效應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓和動脈硬化程度不一致的人群中，相較于原發(fā)性高血壓來說，動脈硬化對CVD發(fā)生的影響更大。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性高血壓及動脈硬化組發(fā)生CVD的風(fēng)險要高于其余3組，在模型中帶入原發(fā)性高血壓與動脈硬化的交互項后，發(fā)現(xiàn)對CVD的發(fā)生風(fēng)險無影響。因此，認(rèn)為原發(fā)性高血壓與動脈硬化對CVD的發(fā)生具有聯(lián)合效應(yīng)，在這種聯(lián)合效應(yīng)下CVD的發(fā)生風(fēng)險明顯高于只有原發(fā)性高血壓或只有動脈硬化的觀察群體。NIIRANEN等［11］在對2 127例平均年齡60歲的觀察對象進(jìn)行12.6年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，患有原發(fā)性高血壓且動脈硬化程度較高組發(fā)生CVD的HR 95%CI為2.25（1.54，3.29），高于單純患有原發(fā)性高血壓或單純動脈硬化增加組，且也未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓與動脈硬化交互項具有統(tǒng)計學(xué)意義，本研究結(jié)果與之一致。本研究證實原發(fā)性高血壓與動脈硬化對CVD的發(fā)生具有聯(lián)合作用，二者聯(lián)合是CVD的危險因素。

同時本研究還發(fā)現(xiàn)，與未患有原發(fā)性高血壓及動脈硬化的觀察對象相比，單純患有原發(fā)性高血壓與單純患有動脈硬化的觀察對象均會增加CVD的發(fā)病風(fēng)險，且單純患有動脈硬化組HR高于單純患有原發(fā)性高血壓組。血壓等CVD危險因素均可以通過積極的藥物治療在幾周之內(nèi)恢復(fù)正常，從而降低CVD的發(fā)生風(fēng)險［12-13］。而血壓等指標(biāo)的迅速正?；⒉荒芰⒓唇档蛣用}硬化程度，因為動脈硬化是由于大動脈管壁彈性蛋白的斷裂以及纖維蛋白的增生而導(dǎo)致［14-16］。故相對于原發(fā)性高血壓來說，動脈硬化對CVD發(fā)生的影響更大。

除上述結(jié)果外，本研究還將原發(fā)性高血壓與動脈硬化作為單獨變量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓與動脈硬化均是CVD的獨立危險因素。LEWINGTON等［17］在對全球 61個人群（約 100 萬人，40～89歲）的前瞻性觀察研究中，基線血壓從 115/75 mm Hg 到 185/ 115 mm Hg，平均隨訪 12 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)診室SBP或DBP與腦卒中、冠心病事件、心血管病死亡的風(fēng)險呈正相關(guān)，SBP每升高20 mm Hg或DBP每升高10 mm Hg，CVD發(fā)生的風(fēng)險倍增。本研究還發(fā)現(xiàn)SBP每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差CVD發(fā)生的風(fēng)險增加。OHKUMA等［18］在對日本的14項隊列研究總共14 673例觀察對象的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，baPWV第五分位組比第一分位組發(fā)生CVD的風(fēng)險增加3.5倍，本研究也得到了類似的結(jié)果，動脈硬化會增加CVD的發(fā)病風(fēng)險。

原發(fā)性高血壓聯(lián)合動脈硬化導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險增加的機制尚不明確，根據(jù)本課題組先前研究［19］發(fā)現(xiàn)，動脈硬化的發(fā)生先于血壓升高。故原發(fā)性高血壓聯(lián)合動脈硬化導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險增加的原因可能為：（1）大動脈硬化后，血管對血壓的緩沖能力下降，導(dǎo)致血壓升高［20-21］，增加了對動脈內(nèi)皮細(xì)胞的“剪應(yīng)力”損傷，加快動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程［22-23］，導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險增加。（2）觀察對象患有原發(fā)性高血壓后，體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，造成彈性蛋白的斷裂，纖維蛋白的增生，導(dǎo)致動脈硬化［24-25］。原發(fā)性高血壓與動脈硬化二者聯(lián)合形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化程度加深，使CVD發(fā)病風(fēng)險增加。

本研究確定了原發(fā)性高血壓與動脈硬化對CVD發(fā)生風(fēng)險增加的聯(lián)合作用，但本研究仍具有一定的局限性。從研究人群的預(yù)期壽命來看，隨訪時間相對較短，可能發(fā)生事件數(shù)目較真實情況較少，從而低估了CVD的發(fā)生風(fēng)險。期待在隨訪時間更長的前瞻性隊列研究中驗證本研究的結(jié)果。本研究中觀察人群來自開灤研究，開灤研究是功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的隊列研究，所以本研究結(jié)果并不能直接推廣到其他人群，但本研究中觀察人群同質(zhì)性更高，故研究結(jié)果更具有可靠性。

綜上所述，原發(fā)性高血壓與動脈硬化均是CVD的獨立危險因素，二者對CVD的發(fā)生具有聯(lián)合作用。

作者貢獻(xiàn)：馬一涵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；李興雨進(jìn)行研究的實施與可行性分析；韓旭進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；劉倩進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；李國進(jìn)行論文的修訂；吳壽嶺負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；吳云濤對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。