何旭，夏正坤

ANCA相 關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）包括肉芽腫性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA）。近20年來，AAV的治療獲得重要進(jìn)展，從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐活惵约膊?。利妥昔單抗（Rituximab，RTX）在誘導(dǎo)和維持治療中的作用獲得了有力的循證醫(yī)學(xué)支持，并最終納入現(xiàn)行指南。隨著對AAV發(fā)病機制的深入認(rèn)識，阿巴西普、補體C5a受體抑制劑等新型生物制劑不斷涌現(xiàn)，陸續(xù)進(jìn)入臨床驗證。基于CYCLOPS研究［1］、RAVE研究［2］、RITUXVAS研究［3］等一系列里程碑式隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）所積累的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，英國風(fēng)濕病學(xué)會（British Society for Rheumatology，BSR）、加拿大血管炎研究網(wǎng)絡(luò)（Canadian Vasculitis Research Network，CanVasc）、巴西風(fēng)濕病學(xué)會（Brazilian Society of Rheumatology，SBR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟學(xué)會-歐洲透析和移植學(xué)會（European League Against Rheumatism/European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA）相繼更新或推出了AAV的管理推薦和指南［4-7］。2018年兒童血管炎歐洲共識［8］更是為兒童的AAV治療提供臨床依據(jù)。雖然治療已經(jīng)獲得重大進(jìn)展，但伴有器官損害的AAV的治療策略、生存質(zhì)量和長期預(yù)后仍然是臨床工作的焦點問題。本文僅就伴有器官損害或威脅生命的AAV的臨床治療進(jìn)展做一綜述。

伴有器官損害或威脅生命的AAV的臨床治療包括兩個部分：初始免疫抑制治療（誘導(dǎo)治療）以誘導(dǎo)疾病緩解，維持免疫抑制治療（維持治療）以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。

1 誘導(dǎo)期治療

BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERAEDTA［7］指南均推薦糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GC）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）或RTX為GPA/MPA誘導(dǎo)治療的一線方案，誘導(dǎo)治療時間為3～6個月（表1）。2018年兒童血管炎歐洲共識推薦大劑量GC聯(lián)合CYC為兒童AAV一線誘導(dǎo)治療方案，對于新月體腎炎推薦GC+CYC或RTX+血漿置換（plasma exchange，PE）［8］。RTX誘導(dǎo)治療方案尚未達(dá)成共識，也是目前臨床研究亟待解決的熱點問題。

表1 BSR、CanVasc、SBR和EULAR/ERA-EDTA四大指南對于伴有器官損害或威脅生命的AAV誘導(dǎo)期治療方案比較Table 1 Comparison of four guidelines treatment options of AAV with organ damage or life-threatening ANCA associated vasculitis during the induction period including BSR/BHPR，CanVasc，SBR and EULAR/ERA-EDTA

1.1 RTX 鑒于CYC日漸顯示出的毒副作用，且不能有效控制部分難治性血管炎的疾病活動及復(fù)發(fā)，越來越多的研究致力于尋找療效更好、毒性更小和安全性更高的替代藥物。RAVE研究［2］和RITUXVAS研究［3］證實，對于新近診斷或復(fù)發(fā)性AAV患者的誘導(dǎo)治療，RTX與傳統(tǒng)CYC療效相當(dāng)。在腎功能明顯受累人群〔血肌酐<4 mg/dl（354 μmol/l）〕中，RTX不劣于CYC誘導(dǎo)+硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）維持方案［9］。對RAVE研究［2］的事后分析提示對于PR3-ANCA陽性患者，RTX誘導(dǎo)治療緩解率優(yōu)于CYC［10］。因此，BSR［4］、CanVasc［5］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南推薦：對于存在CYC禁忌證，或者不能承受性腺損害、脫發(fā)等風(fēng)險的患者，RTX為誘導(dǎo)期治療首選藥物。

RAVE 研究［2］和 RITUXVAS 研究［3］證實了 RTX誘導(dǎo)治療AAV的有效性和安全性。RAVE研究［2］是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的一項多中心非劣效性試驗，比較RTX與傳統(tǒng)CYC方案的短期緩解率、長期緩解率和復(fù)發(fā)患者再次誘導(dǎo)的應(yīng)答率。研究中腎臟受累患者占52%，隨訪6個月時RTX組的誘導(dǎo)緩解率并不劣于CYC組（64% vs 53%，P<0.001），兩組間的不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異；亞組分析顯示，在復(fù)發(fā)患者中RTX誘導(dǎo)緩解的效果優(yōu)于CYC；對于以腎臟受累為主的患者，RTX與CYC療效相當(dāng)。RITUXVAS研究［3］是RAVE研究［2］的補充，進(jìn)一步證實RTX對于嚴(yán)重器官受累（嚴(yán)重腎臟受累和彌漫性肺泡出血）患者與CYC傳統(tǒng)治療方案療效相當(dāng)，隨訪12個月兩組持續(xù)緩解率（76% vs 82%，P=0.68）、不良事件發(fā)生率（42% vs 36%，P=0.77）無統(tǒng)計學(xué)差異；隨訪24個月，兩組復(fù)合終點事件〔復(fù)發(fā)、進(jìn)展至終末期腎臟?。‥SRD）和死亡〕發(fā)生率之間無統(tǒng)計學(xué)差異（42% vs 36%，P=1.00），復(fù)發(fā)率相當(dāng)（21% vs 18%，P=1.00）［11］。

RTX的最佳給藥方案還在臨床探索中（表2），BSR［4］和 CanVasc［5］指南推薦給藥方案為每次 375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4周。由于現(xiàn)有兒童用藥證據(jù)不足，2018年兒童血管炎歐洲共識僅推薦RTX用于兒童難治性或復(fù)發(fā)AAV［8］。

表2 利妥昔單抗誘導(dǎo)和維持治療方案Table 2 Rituximab induction and maintenance treatment plan

1.2 CYC CYC是GPA/MPA誘導(dǎo)治療的經(jīng)典藥物。成人：口服劑量2 mg·kg-1·d-1（最大劑量200 mg/d）（SBR指南［6］）。靜脈給藥15 mg/kg（最大劑量1.2 g/次），2周1次，共3次，隨后每3周1次，總誘導(dǎo)療程通常為3～6個月（SBR指南［6］）。兒童：500～1 000 mg/m2（最大劑量1.2 g/次），每3～4周給藥1次，治療時間為3～6個月（2018年兒童血管炎歐洲共識［8］）。

CYC靜脈給藥方案是目前主流給藥方案。CYCLOPS研究［1］證實靜脈與口服兩種CYC給藥方案的疾病緩解率相似，但靜脈CYC患者藥物累積劑量較低，且其不良反應(yīng)如感染和白細(xì)胞減少相對較少；隨后長達(dá)平均4.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，口服給藥復(fù)發(fā)風(fēng)險略低于靜脈給藥方案，然而兩組最終的生存率和不良事件無統(tǒng)計學(xué)差異。鑒于上述研究，靜脈給藥方案已經(jīng)成為目前的主流方案。BSR［4］和EULAR/ERA-EDTA［7］指南更傾向于靜脈給藥。近期 的 WEGENT研 究［21］、MAINRITSAN 研 究［22］、MAINRITSAN2研究［23］等大型RCT研究設(shè)計均采用了靜脈給藥方案，這一方案也被國內(nèi)大多數(shù)臨床中心采納。

1.3 GC BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南明確推薦了GC的初始治療方案和減量方案，對于維持治療時間需根據(jù)病情調(diào)整。成人：起始劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1（最大劑量60～80 mg/d），12周左右減至10～15 mg/d，根據(jù)病情決定是否行甲強龍沖擊治療［3-6］。兒童：根據(jù)病情決定是否行甲潑尼龍靜脈沖擊治療（10～30 mg·kg-1·d-1，最大劑量1 g/d，持續(xù)3 d），隨后序貫口服潑尼松 1～2 mg·kg-1·d-1（最大劑量 60 mg），1個月后減量至0.8 mg·kg-1·d-1，隨后每月減量0.1～0.2 mg·kg-1·d-1，至第 6個月減量至0.2 mg·kg-1·d-1（或10 mg/d）維持［8］。

GC在AAV治療中具有廣泛的抗炎作用，當(dāng)與細(xì)胞毒性藥物同時使用時會明顯增加不良反應(yīng)［3］。多項尚未完成的RCT研究旨在證實低劑量的GC在減少不良事件的同時與高劑量方案療效相當(dāng)［24-25］。進(jìn)行中的LoVAS研究［25］評估RTX聯(lián)合低劑量（0.5 mg·kg-1·d-1）或高劑量 GC（1 mg·kg-1·d-1）兩種誘導(dǎo)治療方案的治療緩解率、緩解時間、復(fù)發(fā)率和不良事件等臨床預(yù)后。PEXIVAS研究［24］是一項針對嚴(yán)重AAV〔估算腎小球濾過率（eGFR）<50 ml·min-1·（1.73m2）-1或肺出血〕的大型多中心RCT研究，其中一項重要研究目的即評估誘導(dǎo)治療期標(biāo)準(zhǔn)治療劑量和低劑量GC對于臨床預(yù)后的影響。上述研究結(jié)果可能推動“減激素治療”，即減少誘導(dǎo)期GC治療劑量和維持期GC治療時長，從而減少GC的累積劑量。

1.4 PE PE能快速清除血液循環(huán)中已經(jīng)產(chǎn)生的抗體，從原理來看能與免疫抑制劑發(fā)揮誘導(dǎo)緩解的協(xié)同作用，是一種有前景的輔助治療手段。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERA-EDTA［7］指南均推薦PE用于彌漫性肺泡出血和血肌酐≥500 μmol/L的急進(jìn)型腎小球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）治療。MEPEX 研究［26-27］是上述指南推薦的證據(jù)來源，該研究證實PE能幫助更多患者在3個月時擺脫透析，并且降低1年后進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險，但長期隨訪（平均3.95年）提示PE治療并不能降低死亡和進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險。正在進(jìn)行中的PEXIVAS研究［24］納入嚴(yán)重腎臟受累〔eGFR<50 ml·min-1·（1.73m2）-1〕或肺泡出血患者，有望對PE治療AAV提供進(jìn)一步的證據(jù)支持。

GC聯(lián)合CYC或RTX可使大多數(shù)伴有器官損害或威脅生命的AAV患者病情獲得緩解，通常在治療開始后3～6個月內(nèi)出現(xiàn)緩解。

2 維持治療

一旦CYC或RTX誘導(dǎo)緩解，即可切換為毒性較弱的其他免疫抑制藥物行維持治療，目標(biāo)是預(yù)防復(fù)發(fā)。誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)仍是影響患者長期預(yù)后的難題。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERAEDTA［7］指南推薦AZA、RTX、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）作為維持期備選免疫抑制劑（表3），并推薦MPO-ANCA陽性維持治療時間為18～24個月，PR3-ANCA陽性維持治療時間3～5年。臨床工作中還需根據(jù)ANCA血清型、緩解期ANCA狀態(tài)、器官受累、腎功能和誘導(dǎo)治療強度、個體化決定維持治療時間。已知CYC導(dǎo)致的性腺損害和骨髓抑制與CYC的累積劑量有關(guān)，維持期換用毒性較低的免疫抑制劑減少了CYC暴露劑量、藥物不良反應(yīng)情況，也為復(fù)發(fā)后再次CYC誘導(dǎo)贏得空間［1］。

表3 BSR、CanVasc、EULAR/ERA-EDTA和SBR四大指南維持期治療方案比較Table 3 Comparison of treatment options for maintenance phase in the four major guidelines including BSR，CanVasc，EULAR/ERA-EDTA and SBR

RTX在維持治療中的應(yīng)用前景已被大量循證醫(yī)學(xué)結(jié)果所證實并納入 CanVasc［5］、EULAR/ERAEDTA［6］指南中。MAINRITSAN 研究［22］證實與 AZA相比，RTX在28個月時復(fù)發(fā)率顯著降低。RTX的給藥間隔是近年來的熱點問題，目前RTX維持期給藥方案有2種：固定給藥間隔［19，22，28］和個體化的給藥間隔［13］。后者根據(jù)B淋巴細(xì)胞計數(shù)和ANCA滴度調(diào)整給藥間隔。MAINRITSAN2［23］研究比較了上述兩種給藥方案的復(fù)發(fā)率，隨訪28個月兩組復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異（9.9% vs 17.3%，P=0.22），個體化給藥間隔方案明顯降低了給藥次數(shù)，減少了RTX累積劑量。正在進(jìn)行患者招募的MAINTANCAVAS研究［6］旨在驗證依據(jù)B淋巴細(xì)胞和ANCA滴度水平兩種個體化給藥方案的臨床療效。此外，還有研究旨在探討AAV復(fù)發(fā)患者再次RTX誘導(dǎo)緩解后的最佳維持治療方案。進(jìn)行中的RITAZAREM研究［29］擬招募經(jīng)RTX誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)的AAV患者，再次給予RTX+GC誘導(dǎo)緩解后，比較RTX與傳統(tǒng)AZA兩種維持治療方案的36個月復(fù)發(fā)率。

優(yōu)化維持治療的最佳時間，降低復(fù)發(fā)率的同時減少藥物不良反應(yīng)，最終改善生存率是目前眾多RCT研究力圖解決的問題。既往研究發(fā)現(xiàn)，延長維持治療時間能顯著降低復(fù)發(fā)率［30］。REMAIN研究［30］旨在探索傳統(tǒng)治療方案（CYC誘導(dǎo)+AZA維持）的最佳維持治療時間，研究發(fā)現(xiàn)維持48個月較24個月，復(fù)發(fā)率明顯降低（22% vs 63%，P<0.000 1），且腎臟預(yù)后改善明顯，但是兩組長期生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。上述研究可能為維持治療的療程提供更多的臨床證據(jù)。此外，不同維持期藥物的最佳維持治療時間還有待進(jìn)一步證實。

AAV患者的長期預(yù)后不僅取決于血管炎疾病本身，還取決于長期用藥帶來的不良反應(yīng)。因此，優(yōu)化更合適的緩解期藥物、更合適的治療劑量和治療周期、避免藥物的不良反應(yīng)是迫在眉睫的問題。

3 挑戰(zhàn)和展望

盡管伴有器官損害或威脅生命的AAV的治療已經(jīng)獲得了里程碑式的突破，未來的臨床研究仍然需要進(jìn)一步解決以下問題：（1）優(yōu)化GC方案，減少誘導(dǎo)治療和維持治療中GC的累積劑量；（2）優(yōu)化免疫抑制劑的最佳療程和給藥方案，減少藥物的不良反應(yīng)；（3）尋找能夠指導(dǎo)個體化治療的生物標(biāo)志物；（4）積累新型藥物（特別是新型生物制劑）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

隨著臨床研究成果的積累，AAV的治療藥物和治療方案不斷優(yōu)化，使得伴有器官損害或威脅生命的AAV從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病。更多學(xué)者著眼于AAV患者的長期生存率，認(rèn)識到免疫抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)（藥物的安全性）已經(jīng)成為影響AAV長期預(yù)后的重要因素。經(jīng)典CYC方案可能逐漸被相對安全的免疫抑制劑取代。RTX成為目前最有前景的誘導(dǎo)和維持治療藥物，多項大型臨床研究圍繞RTX的給藥方案展開。新型生物制劑補體5a受體的抑制劑（CCX168）和依那西普（Abatacept）等已進(jìn)入了Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗。

作者貢獻(xiàn)：何旭進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；夏正坤進(jìn)行文章審校、質(zhì)量控制，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“ANCA-associated vasculitis”“Ritux imab”“treatment”“organ damage”“renal impairment”“rapidly progressive glomerulonephritis”“glomerulonephritis”“guidelines”“recommend ations”“randomized controlled trial”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫。以“ANCA血管炎”“腎損害”“器官損害”“指南”“共識”“隨機對照研究”為中文關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。檢索時間為1995—2019年。