湖南省郴州市第一人民醫(yī)院Ⅰ期臨床研究室（423000）陳元璐 謝朋飛 崔宏娣 龍輝 李雪芳 趙永剛 張永東

湖南省郴州市第一人民醫(yī)院北院（423000）肖能

生物等效性（Bioequivalency，BE）試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)[1]的一種，通常為非治療目的[2]，受試者的選擇一般要求為健康成年人；當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定[3]。不良事件（Adverse Events，AE），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系[1]。本文研究某三甲醫(yī)院I期臨床研究室近年開展的生物等效性試驗(yàn)，分析不良事件的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、與試驗(yàn)藥物相關(guān)性等情況，旨在了解BE試驗(yàn)的不良事件，分析發(fā)生的原因，總結(jié)處理的經(jīng)驗(yàn)，做出有效的調(diào)整，合理地減少今后BE試驗(yàn)的不良事件發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 某三甲醫(yī)院2018年4月～2020年4月已經(jīng)完成的生物等效性試驗(yàn)資料。試驗(yàn)藥物劑型包括普通片、緩釋片、控釋片、干混懸劑、皮下注射劑、靜脈滴注劑型等，試驗(yàn)藥物治療目標(biāo)包括抗高血壓、抗感染抗病毒、抗癲癇等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)方案中有明確的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)；具有完整、準(zhǔn)確的不良事件信息記錄的試驗(yàn)資料。方案中明確規(guī)定采用常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.3或者CTCAE5.0[4]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)安全性，觀察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何異常，包括臨床癥狀及生命體征異常、實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸，并判定其與研究藥物之間的相關(guān)性。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)CTCAE4.3、CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)判斷不良事件嚴(yán)重程度。嚴(yán)重程度分為：1級(jí)：輕度；無癥狀或較輕癥狀，只在臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷中有表現(xiàn)，無需醫(yī)療干預(yù)。2級(jí)：中度；輕微局部癥狀，或僅需進(jìn)行非侵入性醫(yī)療干預(yù)；對(duì)日常生活稍有影響。3級(jí)：嚴(yán)重；但不會(huì)危及生命，受試者需住院治療或延長住院時(shí)間；致殘；影響日常生活能力。4級(jí)：危及生命；需緊急醫(yī)療干預(yù)。5級(jí)：死亡。藥物與不良事件的關(guān)系被判斷為：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)均列為藥物不良反應(yīng)。

1.4 分析方法 對(duì)不良事件進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，所有數(shù)據(jù)采用EXCEL、GraphPad Prism分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究納入生物等效性試驗(yàn)33項(xiàng)，共入組1218例受試者；納入研究不良事件共計(jì)422例次，不良事件發(fā)生率為34.65%，不良事件信息均記錄完整。其中男性為252例次（59.72%），女性為170例次（40.28%）；嚴(yán)重程度為輕度412例次（97.63%），中度9例次（2.13%），嚴(yán)重1例次（0.24%）；其中與藥物的關(guān)系為“可能有關(guān)”195例次（46.21%），“可能無關(guān)”為191例次（45.26%），“肯定無關(guān)”為36例次（8.53%），無“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”；轉(zhuǎn)歸情況：恢復(fù)309例次（73.22%），穩(wěn)定1例次（0.24%），改善5例次（1.18%），失訪107例次（25.36%）。

2.2 與藥物相關(guān)性情況 與藥物的關(guān)系為“可能有關(guān)”的不良事件中，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常有臨床意義為123例次（63.08%），生命體征異常有臨床意義為6例次（3.08%），心電圖檢查結(jié)果異常有臨床意義為22例次（11.28%），其他情況為44例次（22.56%）；與藥物的關(guān)系為“可能無關(guān)”的不良事件中，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常有臨床意義為99例次（51.83%），生命體征異常有臨床意義為37例次（19.37%），心電圖檢查結(jié)果異常有臨床意義為17例次（8.90%），其他情況為38例次（19.90%）；與藥物的關(guān)系為“肯定無關(guān)”的不良事件中，生命體征異常有臨床意義為16例次（44.44%），其他情況為20例次（55.56%）。

在與藥物的關(guān)系為“可能有關(guān)”、“可能無關(guān)”的AE中，主要為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常有臨床意義，其中高甘油三脂占比最大，其他還有高尿酸血癥、尿白細(xì)胞升高等，這些AE基本未采取治療措施而自行恢復(fù)；心電圖檢查結(jié)果異常者也占AE的一部分，其中包括竇性心動(dòng)過緩、房性早搏伴室內(nèi)差傳、心電圖T波異常等，全部為輕度，且這些受試者未采取措施而自行恢復(fù)或者失訪；生命體征相關(guān)的AE最為常見的為低血壓，另有高血壓、脈搏快等，這些AE均為輕度且未采取措施而自行恢復(fù)。

與藥物的關(guān)系為“肯定無關(guān)”的AE較之“可能有關(guān)”、“可能無關(guān)”少，其中有生命體征及其他情況。生命體征AE均為給藥前發(fā)生，其他情況多數(shù)為挫傷，另有眼角膜異物、上呼吸道感染等。

2.3 與藥物的關(guān)系為“可能有關(guān)”、“可能無關(guān)”、“肯定無關(guān)”的不良事件中受試者年齡分布無顯著差別（P＞0.05），情況如附圖1。

附圖1 受試者年齡分布

2.4 與藥物的關(guān)系為“可能有關(guān)”的不良事件中，其中男性125例次（64.1%），女性70例次（35.9%）；與藥物的關(guān)系為“可能無關(guān)”的不良事件中，其中男性101例次（52.9%），女性90例次（47.1%）；與藥物的關(guān)系為“肯定無關(guān)”的不良事件中，其中男性26例次（72.2%），女性10例次（27.8%）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，“可能有關(guān)”中男女性別比例與“肯定無關(guān)”中男女比例無明顯差異（P＞0.05）;“可能無關(guān)”組中男女性別比例與“可能有關(guān)”、“肯定無關(guān)”有明顯差異（P＜0.05）。情況如附圖2。

附圖2 男女性別比例差異

3 討論

生物等效性試驗(yàn)是評(píng)估仿制藥安全性的重要方法。本研究顯示，BE試驗(yàn)不良事件幾乎均為輕度，但是也存在少數(shù)中度、嚴(yán)重不良事件；AE發(fā)生率已達(dá)30%以上，考慮到BE試驗(yàn)受試者數(shù)量多，發(fā)生AE的數(shù)量多，因此研究BE試驗(yàn)的不良事件成為一個(gè)必要的課題。

3.1 本研究不良事件概況分析

3.1.1 納入研究的BE試驗(yàn)大部分為2周期、交叉試驗(yàn)，未重復(fù)接受同一藥物；在3周期、4周期部分重復(fù)、完全重復(fù)的試驗(yàn)中也未出現(xiàn)再次接觸藥物后出現(xiàn)同樣的不良事件，且BE試驗(yàn)皆為單次給藥，無法判斷多次給藥時(shí)停藥或減量后AE是否減輕或消失，故本研究中無“肯定有關(guān)”及“很可能有關(guān)”的AE。試驗(yàn)方案規(guī)定“將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)均列為藥物不良反應(yīng)”，以此為依據(jù)，本研究“藥物不良反應(yīng)”占AE的46.21%，為BE試驗(yàn)的主要不良事件。

3.1.2 本研究中，輕度AE占絕大多數(shù)（97.63%）；另外中度AE 9例，其中“肯定無關(guān)”1例，可能無關(guān)3例，“可能有關(guān)”5例；嚴(yán)重AE 1例，與藥物關(guān)系為“肯定無關(guān)”。由此可見BE試驗(yàn)中發(fā)生的與藥物相關(guān)性強(qiáng)的AE中“輕度”占主要地位。

3.1.3 考慮到男性、女性受試者在BE試驗(yàn)中暴露在同等的藥物劑量下，女性受試者平均體重偏低[5]，是否會(huì)因此發(fā)生更多的AE，研究者對(duì)此疑問作了比較。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)與藥物“可能有關(guān)”的AE與“肯定無關(guān)”的AE男性、女性比例無顯著差異（P＞0.05），由此推論，在生物等效性試驗(yàn)中，男性、女性發(fā)生AE的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差別。

3.2 不良事件發(fā)生原因及風(fēng)險(xiǎn)要素構(gòu)成情況分析

3.2.1 與試驗(yàn)藥物有關(guān)的AE由藥物本身的藥理作用、藥物中含有的雜質(zhì)或其制劑中的輔料等造成，即使試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)、臨床操作規(guī)范、儀器設(shè)備精良也無法避免。在研究中發(fā)現(xiàn)，莫西沙星片試驗(yàn)中與藥物“可能有關(guān)”的22例次AE，其中心電圖異常且有臨床意義的AE為9例次，占比40.91%。本研究“可能有關(guān)”的AE共195例次，其中心電圖異常且有臨床意義者22例次，占比11.28%。莫西沙星片試驗(yàn)中心電圖AE占比明顯高于比整體心電圖AE占比（P＜0.05）。

3.2.2 環(huán)境因素[6]實(shí)驗(yàn)室檢查異常為本研究室主要AE（52.61%），其中占比最大的是高甘油三脂血癥（69例次，16.35%）。研究者認(rèn)為這些AE是由于標(biāo)準(zhǔn)餐給予油脂類食物偏多，且受試者在研究中心住院期間運(yùn)動(dòng)少、休息多造成的。在本研究中與藥物“肯定無關(guān)”的AE中有2例“上呼吸道感染”，其中1例為試驗(yàn)期間天氣轉(zhuǎn)冷時(shí)發(fā)生，1例為出組后發(fā)生；此外有10例挫傷、跌倒的AE，對(duì)于這兩類AE，需要加強(qiáng)對(duì)受試者宣教，針對(duì)性地提醒受試者添衣保暖、提供暖氣等，為洗漱間等有水的地方鋪裝防滑墊，出組時(shí)為受試者發(fā)放“注意事項(xiàng)提示卡”，提醒受試者出院后注意安全，防止意外發(fā)生。

3.2.3 受試者心理、生理因素 受試者群體文化、習(xí)慣、心理承受能力差異較大，因此對(duì)于生物等效性試驗(yàn)的封閉式管理的接受程度不同。本研究中包含兩例暈厥的受試者，其中一例為試驗(yàn)采集給藥前血樣時(shí)，另外一例為凌晨1點(diǎn)采血時(shí)，這兩例AE發(fā)生時(shí)都無工作人員操作過失，故考慮為受試者本身心理緊張或者時(shí)深夜采血受試者無法適應(yīng)有關(guān)。

3.2.4 研究者操作的規(guī)范性 本研究中無因研究者操作不規(guī)范而導(dǎo)致的不良事件，但是研究者的操作與受試者的安全息息相關(guān)，例如，采血后對(duì)留置針沖洗不得當(dāng)或者留置針埋置時(shí)間過長導(dǎo)致采血部位感染等。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)管理

3.3.1 研究方案設(shè)計(jì) 方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)多方位考慮受試者的安全適應(yīng)性，調(diào)研國內(nèi)外數(shù)據(jù)資料，科學(xué)的設(shè)計(jì)采血點(diǎn)，盡量避免深夜采血。在研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征需要夜間采血時(shí)，應(yīng)采取床旁采血的方式，盡可能地保證受試者的正常休息，減少受試者夜間走動(dòng)造成暈厥，磕碰外傷、滑倒等。對(duì)于每周期采血點(diǎn)較多的試驗(yàn)，通過方法學(xué)考察確定最低采血量，盡量將采血量降到最低，并適當(dāng)延長清洗期[2]，緩解密集采血對(duì)受試者造成的傷害。

3.3.2 倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書等文件的審核 倫理委員會(huì)的職責(zé)是對(duì)研究項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查，包括初始審查、跟蹤審查和復(fù)審等，旨在保護(hù)受試者的尊嚴(yán)、安全和合法權(quán)益。2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了倫理委員會(huì)及知情同意書在受試者保障中的地位，因此倫理委員會(huì)人員的組成是否合理，委員是否有充足的時(shí)間、審查能力審核研究資料，以及倫理委員會(huì)管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）制定是否適用都將影響該研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)對(duì)受試者提供保障的能力[7]。

3.3.3 研究者的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)抗能力 研究中心建立專門的搶救室，配備呼吸機(jī)，除顫儀，搶救藥品，氧氣通道等，以應(yīng)對(duì)突發(fā)情況，實(shí)現(xiàn)就地對(duì)受試者進(jìn)行第一時(shí)間救治。打通研究中心與ICU轉(zhuǎn)診的綠色通道，實(shí)現(xiàn)緊急情況下能將受試者快速轉(zhuǎn)移至ICU搶救。建立完善的應(yīng)急預(yù)案[8]，加強(qiáng)學(xué)習(xí)，定期演練。提高研究醫(yī)生、研究護(hù)士及其他工作人員的緊急情況處理能力。建立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）規(guī)范試驗(yàn)操作，并要求研究者均能按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行試驗(yàn)操作，定期培訓(xùn)考核過關(guān)，避免研究者操作不當(dāng)導(dǎo)致的受試者傷害。針對(duì)試驗(yàn)藥物的特性，例如降血糖藥、降血壓藥，實(shí)施更為密切的受試者觀察，提前對(duì)不良事件進(jìn)行預(yù)判[9]。加強(qiáng)試驗(yàn)藥物管理，完善藥物管理SOP并嚴(yán)格執(zhí)行，發(fā)放藥物時(shí)仔細(xì)檢查藥物包裝、藥物性狀等，避免因藥物保管不當(dāng)造成藥物變質(zhì)或者藥物管理員疏忽導(dǎo)致過期藥物誤發(fā)的情況。

3.3.4 受試者管理 由藥物固有性質(zhì)引發(fā)的AE無法絕對(duì)避免，但其他原因引起的AE可以采取適當(dāng)?shù)姆椒ń档推浒l(fā)生的概率。本研究中心在出現(xiàn)部分受試者出組檢查中甘油三酯偏高的情況后，立即調(diào)整了受試者住院期間標(biāo)準(zhǔn)餐餐譜，減少標(biāo)準(zhǔn)餐中油脂類食物，并督促受試者在住院期間適當(dāng)走動(dòng)，減少臥床，經(jīng)調(diào)整后出組檢查中高甘油三酯血癥明顯降低。另外考慮洗手間濕滑，因此為每一個(gè)洗手間鋪置防滑墊，防止受試者滑倒等。對(duì)于莫西沙星等具有明確的重要臟器不良事件的藥物，需要研究者著重關(guān)注這些重要臟器的功能變化。為防止受試者隱瞞病情或者服藥情況，需在入住前做好排查，一是通過研究醫(yī)生問詢，二是通過院內(nèi)查詢系統(tǒng)查詢就診和購藥的信息，排除受試者合并用藥或者耽誤診療的風(fēng)險(xiǎn)，保障受試者安全。加強(qiáng)受試者管理的方法一直都是研究者不斷探尋的主題，由研究中心制定受試者管理制度，規(guī)范受試者管理的具體實(shí)施方法，在試驗(yàn)實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，積極做出調(diào)整。