浦銳平，朱冬春，汪燕燕，孫旭群，夏泉

1.昆明市呈貢區(qū)人民醫(yī)院，云南 昆明 650500；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000

甲巰咪唑?qū)儆诹螂孱惪辜谞钕偎幬?，是格雷夫斯病的基礎(chǔ)治療措施，為多個指南所推薦的治療藥物。其常見的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)痛、肝功能損傷等［1］，一般癥狀相對較輕，但部分患者可能出現(xiàn)罕見的粒細(xì)胞缺乏，是臨床使用甲巰咪唑中最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，容易導(dǎo)致難以控制的感染，出現(xiàn)敗血癥，甚至誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）危象，治療不當(dāng)可能引起嚴(yán)重后果，病死率高［2］。本文通過分析1 例使用甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏患者的救治過程，為臨床處理該罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)提供參考。

1 病史摘要

女，46 歲，漢族，體質(zhì)量56 kg。多食 2月余，發(fā)熱、咳嗽、咽痛、雙耳疼痛不適 4 d 入院?；颊? 月前無明顯誘因下出現(xiàn)怕熱、心慌、易饑、多食，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，醫(yī)囑予以甲巰咪唑片10 mg/次，2 次/d；出院后患者自行調(diào)整為甲巰咪唑片每日5～10 mg 口服，4 d 前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.1 ℃，伴有畏寒、寒顫，咳黃濃痰、咽痛等不適，后就診，門診以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”收住入院。患者中耳炎30 余年，平日不規(guī)律使用滴耳液及口服藥物治療，具體藥物不詳，近期雙耳流膿再發(fā)加重。既往因“肺炎”多次住院治療。入院查體：體溫39.1 ℃，呼吸20 次/分，心率117 次/分；甲狀腺Ⅱ°腫大；咽部充血明顯，扁桃體Ⅱ°腫大；雙側(cè)鼓膜穿孔，內(nèi)有膿性分泌物；雙肺呼吸音清，未聞及啰音。

輔助檢查：三碘甲狀原氨酸3.82 nmol/L，甲狀腺素195.5 nmol/L，促甲狀腺激素 0.003 μIU/mL，促甲狀腺素受體抗體26 U/L，甲狀腺B 超示雙側(cè)甲狀腺腫大伴彌漫性病變；骨髓免疫分型：發(fā)現(xiàn)1%幼稚髓系細(xì)胞，成熟T 淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+比列增高，粒細(xì)胞欠成熟；C 反應(yīng)蛋白：79.72 mg/L；白細(xì)胞計數(shù)2.25×109/L，嗜中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（ANC）0.05×109/L；降鈣素原<0.05 ng/mL，紅細(xì)胞沉降率77 mm/h；肝、腎功能未見明顯異常。心電圖示左室肥大、竇性心動過速。

臨床診斷：格雷夫斯病、粒細(xì)胞缺乏癥、上呼吸道感染、化膿性中耳炎。

2 診療經(jīng)過及病情變化

患者入院當(dāng)天停用甲巰咪唑片，完善相關(guān)檢查，予以注射用美羅培南0.5 g/次、3 次/d，注射用替考拉寧0.4 g/次、2 次/d 經(jīng)驗性抗感染治療，同時予以普萘洛爾片10 mg/次、3 次/d 控制心率，重組人粒細(xì)胞刺激因子450 mg/次、1 次/d 聯(lián)合利可君片40 mg/次、3 次/d 升高白細(xì)胞治療，注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg 以及補液等對癥支持處理后，第3 日患者體溫恢復(fù)正常，第6 日中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）升高至1.87×109/L；血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)未檢出病原菌；胸部CT 示雙肺未見明顯實質(zhì)性病變；耳道分泌物培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，藥敏結(jié)果顯示金黃色葡萄球菌對青霉素和氨芐西林不敏感，對糖肽類及β 內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物敏感；無畏寒、寒顫癥狀，醫(yī)囑予停用重組人粒細(xì)胞刺激因子，美羅培南調(diào)整為注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g/次、3 次/d，第12 日患者白細(xì)胞9.72×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比0.82，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，雙耳疼痛緩解；考慮患者感染控制，病情平穩(wěn)，原發(fā)病格雷夫斯病予以131I 治療后出院?；撔灾卸?，囑患者出院后耳鼻喉科隨訪。治療期間患者體溫及ANC 變化趨勢，如圖1、圖2 所示。

圖1 住院期間腋窩測量的體溫

圖2 住院期間嗜中性粒細(xì)胞絕對數(shù)

3 討論

3.1 甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏的相關(guān)性

粒細(xì)胞缺乏是甲巰咪唑罕見但非常嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.2%～0.5%，通常發(fā)生在用藥后的2 周至2 個月內(nèi)，部分患者甚至延長至1 年后出現(xiàn)［3-4］。本例患者服用甲巰咪唑后，約2 個月出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，有一定的時間關(guān)系，期間否認(rèn)服用其他藥物，否認(rèn)接觸有毒、有害化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)停用甲巰咪唑并積極給予升白細(xì)胞及抗感染治療后，患者粒細(xì)胞缺乏得以糾正，患者停用甲巰咪唑后未再次服用，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的判定標(biāo)準(zhǔn)，該患者粒細(xì)胞缺乏很可能是甲巰咪唑所致。

ATD 誘導(dǎo)的粒細(xì)胞減少的機制尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原DRB1 08032 等位基因多態(tài)性與甲巰咪唑誘導(dǎo)粒細(xì)胞缺乏癥相關(guān)，提示粒細(xì)胞缺乏存在遺傳易感性［5］。此外，目前尚不能準(zhǔn)確預(yù)測粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，患者用藥期間規(guī)律復(fù)查血常規(guī)，一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛不適及時就診，有利于早期發(fā)現(xiàn)和處置這一嚴(yán)重不良反應(yīng)，改善治療愈后。

3.2 粒細(xì)胞缺乏患者的特點

因血中粒細(xì)胞減少甚至完全消失，機體抵抗力下降，患者極易合并感染,與其他感染相比，此類患者常有細(xì)胞免疫功能受損，吞噬細(xì)胞功能障礙，部分病人還可能伴有體液免疫功能受損，容易出現(xiàn)播散性感染，使死亡的風(fēng)險進(jìn)一步增加，并且隨著粒細(xì)胞絕對數(shù)的下降，感染的發(fā)生率逐漸增加［6］，甲巰咪唑誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏癥平均恢復(fù)時間為13 d，期間需要密切關(guān)注感染的發(fā)生［7］。在我國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺部，其后依次為上呼吸道、肛周、血液感染等；能夠明確感染微生物的比例為13.0%，其常見的病原菌有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性（G-）菌占全部細(xì)菌總數(shù)的54.0%，另外有相當(dāng)一部分患者最終無法明確致病原，發(fā)熱有可能是感染的唯一征象［8-9］。

3.3 該粒細(xì)胞缺乏患者的初始治療分析

3.3.1 升高白細(xì)胞（粒細(xì)胞）治療甲亢患者使用抗ATD 治療期間若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，如1.5×109/L

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制和促進(jìn)骨髓造血功能，并能減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對機體的損害，它能有效縮短ATD 所致粒細(xì)胞缺乏癥患者粒細(xì)胞恢復(fù)正常時間和住院時間，在慎重選擇激素種類和控制藥物劑量下無明顯不良反應(yīng)發(fā)生［12］，該患者在治療期間使用注射用氫化可的松琥珀酸鈉，患者預(yù)后良好。

3.3.2 抗甲狀腺功能治療抗甲亢治療，目前尚不能針對病因進(jìn)行治療，普遍采用抗甲狀腺藥物、放射碘和手術(shù)治療。抗甲狀腺藥物有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，它們作為甲亢的基礎(chǔ)治療，但二者均可引起粒細(xì)胞缺乏，有50% 的交叉反應(yīng)，其中一種引起本癥，不應(yīng)換用另一種繼續(xù)治療。而手術(shù)治療有很大風(fēng)險，臨床藥師建議：待中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定后，可考慮131I 治療。臨床藥師告知患者治療期間應(yīng)避免攝入含碘食物和藥物，以免病情加重，并做好消毒隔離，避免出現(xiàn)感染。

3.3.3 抗甲亢性心臟病治療甲狀腺毒癥可增強心臟β 受體對兒茶酚胺的敏感性；間接作用于心肌收縮蛋白，增強心肌的正性肌力作用；繼發(fā)性甲狀腺激素的外周血管擴張，阻力下降，心臟輸出量代償性增加，上述作用導(dǎo)致甲亢患者心動過速、心臟排出量增加、心房顫動和心力衰竭，而β 受體阻滯劑普萘洛爾可以控制心動過速，該患者心率117次/分，自覺心慌，建議使用普萘洛爾控制患者心率，臨床醫(yī)生采納意見，服用后，患者自覺癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

3.3.4 抗感染治療由于粒細(xì)胞缺乏伴感染，病原菌檢出率低，該患者入院時已發(fā)熱4 d，體溫最高39.1 ℃，既往因肺部炎癥，多次住院治療，不排除多次使用廣譜抗菌藥物，危險分級歸屬高危人群，為避免細(xì)菌耐藥導(dǎo)致治療失敗，在細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果尚未明確前，藥師與臨床醫(yī)生討論后決定初始予以注射用美羅培南0.5 g/次、3 次/d，聯(lián)合注射用替考拉寧0.4 g/次、2 次/d 抗感染治療。其中美羅培南覆蓋綠膿桿菌和其他G-菌，替考拉寧屬于糖肽類抗菌藥物，可有效覆蓋G+耐藥菌［13］，兩藥合用可同時覆蓋G+、G-菌的混合感染。該患者在美羅培南聯(lián)合替考拉寧抗感染治療的第6 天，白細(xì)胞計數(shù)3.44×109/L，ANC 1.81x109/L，體溫已正常4 d，期間無畏寒、寒顫，血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)未檢出病原菌，可調(diào)整抗菌藥物使用，該患者耳道分泌物培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，藥敏結(jié)果顯示金黃色葡萄球菌對糖肽類及β 內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物敏感，藥師建議調(diào)整抗感染治療方案并注意做好預(yù)防感染措施，臨床醫(yī)生采納意見，予停用注射用美羅培南，使用注射用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合注射用替考拉寧抗感染治療。第12 天患者雙耳疼痛稍有緩解，膿性分泌物較前明顯減少，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰；但白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比升高，查體：患者肺部呼吸音清，未聞及啰音，考慮白細(xì)胞升高為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液治療作用所致，非感染加重?；颊卟∏槠椒€(wěn)，感染控制，原發(fā)病格雷夫斯病予以131I治療后出院，囑患者出院后耳鼻喉科治療化膿性中耳炎。

3.4 總結(jié)與體會

通過對本例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏患者抗感染的處置分析，臨床藥師總結(jié)：（1）粒細(xì)胞缺乏為甲巰咪唑罕見且較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，一旦發(fā)生，容易合并感染，治療不當(dāng)可能造成嚴(yán)重后果。（2）對于該粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者，臨床藥師參與治療方案制定，根據(jù)患者情況選擇適宜的抗菌藥物及療程，并及時調(diào)整治療方案，實現(xiàn)個體化用藥，改善患者預(yù)后。（3）甲巰咪唑?qū)е碌牧＜?xì)胞缺乏目前尚不能預(yù)測，藥師在發(fā)藥時應(yīng)加強用藥教育，明確交代患者尤其是用藥的最初2 周至2 個月，應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，除定期復(fù)查血常規(guī)外，應(yīng)密切監(jiān)測有無發(fā)熱、咽痛等癥狀，若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即到醫(yī)院就診，一旦粒細(xì)胞缺乏確診，立即停用抗甲狀腺藥物并予以升白、抗感染治療，可降低重癥感染的發(fā)生率和死亡率。