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        美羅培南合成的研究進(jìn)展

        2021-07-10 09:53:44邢佳爾朱紅薇羅馬燁金寧錢廣
        生物化工 2021年3期
        關(guān)鍵詞:硫醇美羅培南羧基

        邢佳爾,朱紅薇,羅馬燁,金寧,錢廣

        (嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院,浙江嘉興 314001)

        美羅培南于20 世紀(jì)90 年代面市,是一類具有新型分子結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素,屬于第二代廣譜碳青霉烯類抗生素。美羅培南在體內(nèi)與細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合,干擾細(xì)胞壁合成,從而產(chǎn)生對(duì)多數(shù)需氧菌和厭氧菌的殺菌作用。美羅培南對(duì)PBP2 和PBP3 同時(shí)具有高親和力的特征使得其抗菌性能廣泛。以往的研究也已驗(yàn)證了細(xì)菌對(duì)美羅培南等青霉烯類抗菌藥未產(chǎn)生耐藥性。

        碳青霉烯類抗生素在治療多重耐藥菌引起的感染病中具有強(qiáng)大的臨床應(yīng)用。美羅培南是目前全球碳青霉烯類藥物的7 種上市產(chǎn)品之一,也是唯一一種在我國(guó)生產(chǎn)的抗生素,可單獨(dú)用藥,因其在治療嚴(yán)重感染方面有較高的安全性和理想的治療效果而被廣泛應(yīng)用于臨床。此外,相關(guān)研究顯示,美羅培南與其他藥物亦可聯(lián)合用藥,如與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)用可治療新生兒化膿性腦膜炎;與丙種球蛋白注射聯(lián)用可有效提升敗血癥患兒的免疫機(jī)能;與小劑量氫化可的松聯(lián)用可治療急診膿毒癥休克等。

        1 美羅培南的合成現(xiàn)狀

        目前,碳青霉烯類抗生素均通過(guò)化學(xué)全合成的方法制得,主要對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物關(guān)鍵側(cè)鏈和骨架母核這兩部分的合成分別進(jìn)行研究,實(shí)現(xiàn)合成路線的優(yōu)化。1β-甲基碳青霉烯類抗生素的全合成大多數(shù)是以1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)[又稱雜氮雙環(huán)磷酸酯(MAP)]為母核,結(jié)合側(cè)鏈而得?,F(xiàn)階段側(cè)鏈的合成大多通過(guò)簡(jiǎn)單原料反應(yīng)合成硫醇內(nèi)酯的含環(huán)化合物,在一定環(huán)境下開環(huán),最后與母核結(jié)合得美羅培南,結(jié)合方法在不同路徑中差別較大。本文將對(duì)美羅培南現(xiàn)有的合成路徑進(jìn)行總結(jié),著重講述美羅培南側(cè)鏈合成、改造及開環(huán)水解的路線,對(duì)每一路線的優(yōu)缺點(diǎn)與經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性進(jìn)行分析。

        2 骨架母核MAP 合成路線優(yōu)化

        2.1 母核MAP 的專利路線優(yōu)化

        美國(guó)專利USP4933333 以4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮(4AA)為原料,經(jīng)過(guò)羧基上三步反應(yīng)得到化合物Ⅰ(圖1),再經(jīng)脫羥基保護(hù)等一系列反應(yīng)得到母核MAP[1]。專利CN200810142137.5 以(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-異丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4BMA)為原料,與化合物Ⅱ(圖2)在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得化合物Ⅲ(圖3),通過(guò)后續(xù)反應(yīng)可得目標(biāo)產(chǎn)物[2]。上海巴迪生物醫(yī)藥科技有限公司于2010 年申請(qǐng)的專利在上述專利的基礎(chǔ)上改進(jìn)開發(fā)出新的合成路線:以化合物4BMA 為原料,與化合物烯丙基(2S,4S)-2-(二甲基氨基甲?;?-4-巰基吡咯烷-1-羧酸酯經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)、Wittig 閉環(huán)反應(yīng)、鈀催化劑催化氫化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物[3]。新路線在保證合成步驟盡可能少的情況下,將對(duì)硝基芐基換成空間位阻較小的烯丙基,即化合物Ⅳ(圖4),且所用的試劑均為低毒安全、環(huán)境污染小的化合物,避免了使用傳統(tǒng)合成中的貴金屬銠催化劑,在促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí),大大降低了成本。但合成步驟過(guò)于繁瑣,對(duì)各中間體的純度有較高的要求,不利于大規(guī)模投入生產(chǎn)。

        圖1 化合物Ⅰ結(jié)構(gòu)式

        圖2 化合物Ⅱ結(jié)構(gòu)式

        圖3 化合物Ⅲ結(jié)構(gòu)式

        圖4 化合物Ⅳ結(jié)構(gòu)式

        2.2 分子內(nèi)增環(huán)法制備母核MAP

        2015 年,羅文潔等人[4]總結(jié)出分子內(nèi)增環(huán)法制備母核MAP 或其類似物的兩種方法:分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)增環(huán)法和分子內(nèi)Dieckmann 縮合反應(yīng)增環(huán)法。這兩種合成路線均以4AA(4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮,4-Acetoxy Azetidinone)為原料,前者在一個(gè)手性輔助劑和催化劑四氯化鈦?zhàn)饔孟乱?β-甲基,這一關(guān)鍵基團(tuán)發(fā)生水解、Knoevenagel 反應(yīng)將碳鏈延長(zhǎng),形成β-羰基酯結(jié)構(gòu),再進(jìn)行環(huán)合等一系列反應(yīng)得1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核。該方法雖反應(yīng)條件溫和,但路線較長(zhǎng),收率有待提高。

        后者則在手性輔助劑與催化劑鋅粉的作用下發(fā)生Reformasky 反應(yīng)引入1β-甲基,經(jīng)過(guò)N-烷基化延長(zhǎng)碳鏈,Dieckmann 反應(yīng)環(huán)合成環(huán),再活化得MAP母核類似物。但該路線所得目標(biāo)產(chǎn)物上6 位的硅醚保護(hù)基未脫去,且收率亦有提升空間。

        3 關(guān)鍵側(cè)鏈路線優(yōu)化

        3.1 乙酰硫基水解路線優(yōu)化

        一般利用PNZ-Cl(氯甲酸對(duì)硝基芐酯)和PMBCl(對(duì)甲氧基芐氯)分別保護(hù)THLP(反式4-羥基-L-脯氨酸)的氨基和羧基,將羥基經(jīng)磺?;⒂H核取代生成乙酰硫基,脫除羧基的保護(hù)基對(duì)甲氧基芐基(PMB),用羰基二咪唑?qū)Ⅳ然罨?,與二甲胺反應(yīng)生成二甲氨基甲酰基,最后將乙酰硫基在堿性條件下水解即可得到美羅培南側(cè)鏈中間體。趙芳燕等[5]在水解環(huán)節(jié)中通入氮?dú)獗Wo(hù),結(jié)束后加水調(diào)節(jié)pH=10,水相用二氯甲烷洗滌,加入稀鹽酸調(diào)節(jié)體系內(nèi)pH 至酸性后用乙酸乙酯萃取,最后旋蒸除去乙酸乙酯,重結(jié)晶后即可得到美羅培南中間體。但通過(guò)合成乙酰硫基進(jìn)行水解得側(cè)鏈的路線在工業(yè)應(yīng)用上存在局限性,故目前關(guān)鍵側(cè)鏈大多通過(guò)合成硫醇內(nèi)酯水解來(lái)制得。

        3.2 硫醇內(nèi)酯水解路線的提出

        2012 年,丁海洋等人[6]根據(jù)前人的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)提出了合成美羅培南側(cè)鏈中間體的新方法,使得水解硫醇內(nèi)酯得到關(guān)鍵側(cè)鏈成為工業(yè)上采取的主要路線。以THLP 為起始原料,利用PNZ-Cl 反應(yīng)得(2S,4S)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷,后經(jīng)氨基保護(hù)、羧基的酰胺化、羥基磺?;陀H核取代、水解4 步反應(yīng)得美羅培南側(cè)鏈,收率為77.5%。此工藝改善了反應(yīng)條件并加快了反應(yīng)速率,但是存在反應(yīng)步驟復(fù)雜、副反應(yīng)較多的問(wèn)題,在工業(yè)化生產(chǎn)中還是存在一定的局限性。

        3.3 硫醇內(nèi)酯水解路線優(yōu)化

        2014 年,張平等人[7]采用THLP 為起始原料,利用PNZ-Cl 與氨基反應(yīng),后通入氮?dú)庠诘獨(dú)獾谋Wo(hù)下對(duì)羧基進(jìn)行活化,再經(jīng)羥基酰化、硫化成環(huán)得到硫醇內(nèi)酯,最后在Me2NHHCI 條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng),得到美羅培南側(cè)鏈,反應(yīng)收率為64.6%。該工藝路線只有3 步,流程較短、收率可觀、純度較高,具有一定的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。此外,關(guān)鍵性中間體硫醇內(nèi)酯具有和不同的胺類化合物反應(yīng)的條件,能得到不同的培南側(cè)鏈(如厄他培南、多尼培南),應(yīng)用較為廣泛。

        2016 年,張艷玲等人[8]提出了一種美羅培南側(cè)鏈中間體(硫醇內(nèi)酯)的制備方法,在氮?dú)獗Wo(hù)下,往二氯甲烷中加入M1[(2S,4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基)砒咯烷],經(jīng)過(guò)羧基活化、羥基?;土蚧森h(huán)得目標(biāo)產(chǎn)物硫醇內(nèi)酯,再經(jīng)氨解開環(huán)之后得到美羅培南側(cè)鏈。該反應(yīng)方法縮短了反應(yīng)時(shí)間,特別是硫化成環(huán)反應(yīng)所需的反應(yīng)時(shí)間由原來(lái)的4.0~5.0 h縮短至1.0~1.5 h,收率為85%~90%,但是該反應(yīng)路徑所需的反應(yīng)條件比較苛刻,在工業(yè)化生產(chǎn)中安全性和穩(wěn)定性相對(duì)不高,因此在規(guī)?;a(chǎn)中不推薦使用。

        彭繼先等人[9]進(jìn)行合成工藝改造,以THLP 為初始原料,利用氯甲酸烯丙酯制備M1,雖中間體的產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間都有較好的改善,但是總體路線變化較小,依然存在反應(yīng)復(fù)雜、反應(yīng)成本高、后處理困難等問(wèn)題,難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

        2019—2020 年,李彬等[10-11]對(duì)美羅培南側(cè)鏈中間體的反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行了改進(jìn),研究了一種制備硫醇內(nèi)酯的簡(jiǎn)便路線。通過(guò)將M1 羧基羥基活化和硫化成環(huán)合為一鍋法以及添加相轉(zhuǎn)移催化劑法制備硫醇內(nèi)酯,再進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)得到美羅培南側(cè)鏈。該研究同時(shí)討論了相轉(zhuǎn)移催化劑比例與反應(yīng)收率、反應(yīng)純度之間的關(guān)系,結(jié)果表明路線中加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以加速反應(yīng)的進(jìn)行,明顯提高反應(yīng)的收率和純度,硫醇內(nèi)酯收率為98.4%。此外,該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的優(yōu)化路線,即選擇利用硫氫化鈉代替硫化鈉[12],同樣經(jīng)過(guò)羧基羥基活化,在聚乙二醇和硫氫化鈉的條件下,合成美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,此優(yōu)化方案明顯提高了M1 的轉(zhuǎn)化率,進(jìn)一步將硫醇內(nèi)脂的收率提升到了98.9%,同時(shí)純度達(dá)到97.4%以上。硫氫化鈉性質(zhì)穩(wěn)定無(wú)毒,整體反應(yīng)過(guò)程溫和、易控制,克服了硫化鈉易潮解、易氧化、性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點(diǎn),提升了反應(yīng)的適用性,降低了合成的難度和成本。

        4 結(jié)語(yǔ)

        美羅培南的合成路線在不斷優(yōu)化中呈現(xiàn)出了各自的優(yōu)缺點(diǎn)。在母核MAP 的合成方面,最大的突破是避免了貴重金屬催化劑銠的使用,大大降低了成本;但合成步驟多,提純產(chǎn)物依然是一難題。在側(cè)鏈合成方面,現(xiàn)有工藝中偏向于水解硫醇內(nèi)酯這一方向的研究,多以THLP 為原料,經(jīng)過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn),對(duì)其收率的提高、反應(yīng)的條件進(jìn)行選擇。

        美羅培南合成路線的開發(fā)和改進(jìn)具很大社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)的同時(shí),也非常具有挑戰(zhàn)性。由此,要以提高收率為最終目標(biāo),開發(fā)簡(jiǎn)單、綠色的合成路線。

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