林明靜 馮瓊 林虹 李春蕾

作者單位：海南省人民醫(yī)院新生兒科，海南，?？?70311

壞死性小腸結(jié)腸炎屬于臨床中常見的新生兒疾病，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腸穿孔，甚至誘發(fā)死亡，近年來在臨床中的發(fā)病率相對(duì)較高，嚴(yán)重威脅患兒的身體健康［1］。白細(xì)胞介素?6（Interleukin，IL?6）主要由機(jī)體的T 細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，隨著近年來炎癥因子在各類疾病發(fā)生和進(jìn)展研究的逐漸增多，有研究發(fā)現(xiàn)IL?6 可以促進(jìn)中性細(xì)胞的聚集和活化，可以反映出機(jī)體炎癥和組織的損傷情況［2］。托珠單抗（Tocilizumab，TCZ）是重組人源化抗IL?6受體單克隆抗體，2013年經(jīng)批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市后，被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎當(dāng)中，并發(fā)揮出了較好的臨床療效［3］。最新研究發(fā)現(xiàn)，壞死性小腸結(jié)腸炎患兒的腸組織炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著升高，而大量的炎性細(xì)胞因子也會(huì)增加腸上皮細(xì)胞的損傷，影響機(jī)體的腸粘膜防御機(jī)制，加重壞死性小腸結(jié)腸炎［4］。然而，臨床中卻尚無針對(duì)托珠單抗治療壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床研究。基于此，本研究針對(duì)托珠單抗在壞死性小腸結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行了分析，以期為壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取了2018年2月至2020年2月期間內(nèi)于本院接受治療的76 例新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒作為研究對(duì)象，利用抽樣法分為治療組和對(duì)照組。治療組38 例，男21 例，女17 例，胎齡平均（32.34±4.77）周，出生時(shí)體質(zhì)量950～3 400 g，平均體質(zhì)量（2250±483）g；對(duì)照組38 例，男24 例，女14 例，胎齡平均（33.03±5.12）周，出生時(shí)平均體質(zhì)量（2230±467）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查后均符合壞死性小腸結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②患兒家屬簽署了知情同意書；③經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；④無腸穿孔等其他并發(fā)癥可接受常規(guī)保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究藥物過敏者；②先天性心臟病患兒；③合并嚴(yán)重肺部疾病患兒；④合并代謝性疾病患兒；⑤經(jīng)臨床評(píng)估后須接受手術(shù)治療或經(jīng)保守治療無效者。兩組患兒基線資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組患兒經(jīng)評(píng)估后均符合常規(guī)禁食治療的指征，因此采用常規(guī)保守治療：絕對(duì)禁食進(jìn)行胃腸道減壓，通過腸外營(yíng)養(yǎng)支持的方式保證患兒體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，密切觀察患兒的癥狀變化，加強(qiáng)對(duì)患兒的抗感染治療。治療組患兒在此基礎(chǔ)上使用托珠單抗注射液（瑞士Roche Pharma 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20171026）進(jìn)行治療，每次的治療劑量為12 mg/kg，將藥物溶于濃度為0.9%的氯化鈉注射液100 mL 內(nèi)，采取靜脈滴注的方式進(jìn)行治療，每次治療間隔2 周，連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組患兒的臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《兒科疾病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］，顯效：患兒嘔吐、腹脹等癥狀消失，糞便隱血試驗(yàn)檢查結(jié)果為陰性，可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)；有效：患兒臨床癥狀有明顯改善，糞便隱血試驗(yàn)檢查結(jié)果為陰性，但尚未進(jìn)行母乳喂養(yǎng)；無效：患兒臨床癥狀未改善?？傆行?顯效率+有效率。②記錄兩組患兒的胃腸道功能恢復(fù)情況，包括腹瀉緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間和排便緩解時(shí)間。③分別于治療前后抽取患兒的空腹靜脈血5 mL，離心15 min 后取上清，放置于-20℃的條件下保存，使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患兒的炎癥因子表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器為日本日立全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)進(jìn)于美國(guó)Sigma 公司，檢測(cè)指標(biāo)包括IL?6、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的療效比較

治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of curative effect between two groups of children［n（%）］

2.2 兩組患兒的胃腸功能恢復(fù)情況比較

治療組的胃腸功能恢復(fù)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患兒的胃腸功能恢復(fù)情況比較（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

表2 兩組患兒的胃腸功能恢復(fù)情況比較（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

組別治療組對(duì)照組t 值P 值n 38 38腹瀉緩解時(shí)間（d）1.55±0.42 2.49±0.77 8.103<0.001腹脹緩解時(shí)間（d）1.63±0.55 2.53±0.49 7.545<0.001排便緩解時(shí)間（d）2.57±0.67 3.73±0.84 6.825<0.001

2.3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達(dá)水平比較

兩組患兒治療前的各項(xiàng)炎癥因子表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患兒治療后的各項(xiàng)炎癥因子水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療組的炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達(dá)水平比較（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達(dá)水平比較（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

注：與治療前相比，aP<0.05。

組別治療組對(duì)照組t 值P 值n 治療前治療后38 38 IL?6（ng/L）15.58±2.57 15.31±2.34 0.587 0.562 TNF?α（ng/L）93.55±12.39 94.21±15.57 0.724 0.475 CRP（mg/L）21.13±3.98 21.46±4.29 0.663 0.512 IL?6（ng/L）6.03±1.15a 10.44±2.34a 6.729<0.001 TNF?α（ng/L）56.83±8.51a 72.34±10.17a 22.356<0.001 CRP（mg/L）3.32±0.85*8.47±2.44*8.314<0.001

3 討論

壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒常見的疾病類型，多見于早產(chǎn)兒，由于早產(chǎn)兒的胃腸道功能和免疫功能均相對(duì)較差，因此胃腸道黏膜較易受損，受到感染后誘發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎［6］。有研究發(fā)現(xiàn)新生兒病房中壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率為5.6%，且近年來逐年上升［7］?；純涸缙谥饕憩F(xiàn)為喂養(yǎng)不耐受或便血，但由于疾病進(jìn)展速度較快，因此患兒的死亡率較高，重癥患兒需要接受手術(shù)治療，且患兒術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率較高［8］。臨床中，壞死性小腸結(jié)腸炎多見于30～31 周的早產(chǎn)兒，有研究發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎中早產(chǎn)兒的比例可達(dá)到90%以上［9］。目前，臨床中針對(duì)壞死性小腸結(jié)腸炎患兒的治療根據(jù)病情的嚴(yán)重程度可分為藥物治療和手術(shù)治療兩種方案，其中有30%～50%的患兒仍以外科治療為主，但外科治療不僅存在較大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，患兒治療后的并發(fā)癥發(fā)生率也相對(duì)較高，不利于患兒的身體健康恢復(fù)［10］。因此，臨床中急需一種有效的壞死性小腸結(jié)腸炎治療藥物。

國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道通過對(duì)壞死性小腸結(jié)腸炎患兒炎癥因子指標(biāo)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患兒治療前的IL?6 表達(dá)水平顯著升高，而接受治療后IL?6 表達(dá)水平也逐漸降低，說明IL?6 的過表達(dá)與壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)［11］。IL?6 是臨床中常見的促炎因子，可以有效刺激T 細(xì)胞淋巴的增殖，同時(shí)誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)免疫損傷，與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)［12］。近年來有關(guān)壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床研究和動(dòng)物研究均發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎在發(fā)生時(shí)，體內(nèi)的IL?6 水平顯著升高，提示IL?6 與疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)［13?14］。因此，通過阻斷IL?6 的作用也成為了目前治療壞死性小腸結(jié)腸炎的新方法。托珠單抗作為一種新型生物制劑，可以有效實(shí)現(xiàn)與IL?6 受體的結(jié)合，進(jìn)而阻斷IL?6 及其受體復(fù)合物的形成，抑制機(jī)體的IL?6 表達(dá)水平［15?16］。然而，目前臨床中尚無針對(duì)托珠單抗治療壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床研究。

IL?6 可以誘導(dǎo)其他炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，托珠單抗作為一種抗IL?6 受體抗體，其可以抑制患兒體內(nèi)的IL?6 表達(dá)水平，抑制了IL?6 對(duì)其他炎癥因子所產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用，進(jìn)而發(fā)揮出了較好的臨床療效。而通過對(duì)兩組患兒治療前后的炎癥因子表達(dá)水平對(duì)比，治療組的炎性因子表達(dá)水平相對(duì)較低，主要是因?yàn)橥兄閱慰箍梢赃x擇性的與跨模型和可溶性IL?6 受體相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的對(duì)IL?6和IL?6 受體的結(jié)合產(chǎn)生抑制作用，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的阻斷，減少患兒TNF?α 和CRP 等炎癥因子的生成［17］，進(jìn)一步證實(shí)了托珠單抗可以有效應(yīng)用于壞死性小腸結(jié)腸炎患兒的治療中，且療效確切。

綜上所述，托珠單抗可以有效改善壞死性小腸結(jié)腸炎患兒的臨床癥狀，縮短患兒的胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間，降低患兒的炎癥因子表達(dá)水平，治療壞死性小腸結(jié)腸炎的療效確切，宜廣泛應(yīng)用。