張佩佩，吳秀艷，秦小盼，陳思敏

（北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 102488）

支氣管哮喘是由多種細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。目前，支氣管哮喘尚不能根治，西藥治療首選吸入性糖皮質(zhì)激素，控制和治療哮喘最有效的辦法是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合激動劑，但長期使用會出現(xiàn)不同程度的不良反應，如聲音嘶啞、骨質(zhì)疏松、腎上腺功能抑制等[1]。支氣管哮喘屬于中醫(yī)“哮病”、“哮證”范疇，中醫(yī)藥防治哮喘已有兩千多年的歷史，臨床應充分發(fā)揮中醫(yī)藥對哮喘的治療優(yōu)勢。國醫(yī)大師中醫(yī)理論造詣深厚，醫(yī)術精湛，臨床經(jīng)驗是中醫(yī)藥的寶貴財富。因此，本研究擬對三屆國醫(yī)大師治療支氣管哮喘相關文獻進行分析，初步反映國醫(yī)大師治療支氣管哮喘的處方用藥規(guī)律及特點，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

以“支氣管哮喘”或“哮病”或“哮證”并含90位國醫(yī)大師姓名為檢索式，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和維普期刊資源整合服務平臺(VIP)三大中文數(shù)據(jù)庫，均選擇高級檢索。在CNKI跨庫選擇期刊，VIP期刊范圍選擇全部期刊，萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺文獻類型選擇期刊論文，時間范圍為建庫起（CNKI:1979年，萬方:1900年，VIP:1989年)至2020年7月1日，并手工檢索《國醫(yī)大師?？茖２∮梅浇?jīng)驗（第1輯）肺系病分冊》[2]、《國醫(yī)大師驗案良方（肺系卷）》[3]、《國醫(yī)大師經(jīng)驗良方賞析叢書》[4]及《國醫(yī)大師臨床經(jīng)驗實錄叢書》[5]中三屆國醫(yī)大師治療哮喘的臨床處方及醫(yī)案。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①病名明確診斷為支氣管哮喘或哮病或哮證；②文獻類型為醫(yī)案或經(jīng)驗總結類；③藥物治療以中藥為主。

排除標準：①中藥組成及劑量不明確者；②臨床處方名稱不明確者；③同一醫(yī)家臨床相同醫(yī)案或處方只取其一。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立及規(guī)范化處理

采用Microsoft Excel 2019軟件建立國醫(yī)大師治療支氣管哮喘處方用藥相關文獻數(shù)據(jù)庫，提取內(nèi)容包括文獻題名、作者、年份、文獻類型、醫(yī)家、處方名稱、中藥組成等。中藥名稱與功效按照《臨床中藥學》[6]進行規(guī)范及分類，并將炮制的藥物歸為一種，如炙甘草、粉甘草、生甘草規(guī)范為甘草；法半夏、姜半夏、清半夏規(guī)范為半夏；蟬衣規(guī)范為蟬蛻；遼沙參規(guī)范為北沙參；北細辛規(guī)范為細辛。中藥劑量單位不一致時，均統(tǒng)一為克，如生姜、大棗，標準為“3片生姜≈10 g”“3枚大棗≈15 g”[7]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運用Microsoft Excel 2019軟件對國醫(yī)大師治療支氣管哮喘臨床處方及醫(yī)案中藥物使用頻數(shù)、使用劑量、功效類別進行頻次統(tǒng)計；應用IBM SPSS Statistics 20.0軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析；應用SPSSClementine 12.0軟件對高頻中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結果

共獲得25位國醫(yī)大師治療支氣管哮喘的臨床處方及醫(yī)案。納入處方95個，包括發(fā)作期58個及緩解期37個。納入醫(yī)案124例，均選取首診處方，包括周仲瑛（30例）、洪廣祥（15例）、王烈（12例）、晁恩祥（10例）、顏德馨（10例）、李振華（8例）、裘沛然（7例）、梅國強（5例）、郭子光（3例）、徐經(jīng)世（3例）、顏正華（3例）、張琪（3例）、張志遠（3例）、朱良春（3例）、方和謙（2例）、李輔仁（2例）、鄧鐵濤（1例）、張鏡人（1例）、李玉奇（1例）、路志正（1例）、王琦（1例）。

2.1 臨床處方使用情況

發(fā)作期臨床常見方包括小青龍湯（13次）、麻杏石甘湯（8次）、射干麻黃湯（5次）、定喘湯（5次）、蘇子降氣湯（4次）、三子養(yǎng)親湯（2次）、麻黃附子細辛湯（2次）、清氣化痰湯、越婢加半夏湯、厚樸三物湯、葶藶大棗瀉肺湯、五子定喘湯、桂枝加厚樸杏子湯、麻黃湯、宣白承氣湯、大承氣湯、四逆散、瀉白散、柴胡陷胸湯、柴胡溫膽湯、苓桂術甘湯、芍藥甘草湯、血府逐瘀湯（各1次）；自擬經(jīng)驗方包括寒哮方、熱哮方、痰哮方、咳喘合劑、旋覆夏麻芍草湯、青龍雪梨湯、麻蒼蘇防湯、麻杏龍?zhí)K湯、宣肺降肅飲子、宣肺一效湯、溫肺化痰平喘湯、三蟲定喘湯、三拗三蟲湯、皂角白芥子方、蜂房方、龍螵散、姜茶散、紫金丹、玉涎丹、神應截喘丹、祛風解痙平喘湯[8]、黃龍疏喘湯[9]、蘇黃止咳湯[10]、蠲哮湯[11]、溫肺煎[12]、新加千緡湯[12]、四石飲[13]、止哮湯[14]、溫肺止哮湯[15]、清肺止哮湯[15]、瀉肺止哮湯[15]、哮咳飲[16]、射麻平喘湯[17]、清肝平喘方[18]、頓挫咳喘方[19]（各1次）。

緩解期臨床常見方包括六君子湯（6次）、金匱腎氣丸（5次）、生脈飲（4次）、玉屏風散（4次）、金水六君煎（3次）、參蛤散（3次）、都氣丸（2次）、真武湯（2次）、桂枝加黃芪湯、六味地黃湯、補中益氣湯、理中湯、陽和湯、升陷湯（各1次）；自擬經(jīng)驗方包括虛哮方、沙參蛤蚧哮喘方、代激素方、三陰固本方、益氣平喘湯、益氣平喘煎、參蛤定喘散、斷哮散、調(diào)補肺腎方[8]、護衛(wèi)湯[11]、芪附湯[11]、咳喘固本沖劑[12]、益氣護衛(wèi)湯[12]、溫陽護衛(wèi)湯[12]、咳喘丸[17]、溫陽益氣護衛(wèi)湯[20]、平喘固本湯[21]、定喘散[22]、緩哮方[23]、利肺方[23]、保肺方[23]、哮痰湯[23]、脫敏調(diào)體方[24]（各1次）。

2.2 中藥使用情況

2.2.1 中藥使用頻數(shù)統(tǒng)計 124例醫(yī)案首診處方共涉及中藥178味，使用頻率≥10%的中藥共37味，排名前10位中藥依次為麻黃、苦杏仁、甘草、紫蘇子、半夏、紫菀、陳皮、黃芩、地龍、桑白皮。見表1。

表1 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘用藥頻次分布Table 1 Analysis of drug use frequency

2.2.2 中藥使用劑量統(tǒng)計 對使用頻率≥10%中藥進行藥物劑量統(tǒng)計，排名前10位中藥臨床最常用劑量依次為麻黃（10 g)、苦杏仁（10 g）、甘草（6 g）、紫蘇子（10 g）、半夏（10 g）、紫菀（10 g）、陳皮（10 g）、黃芩（10 g）、地龍（10 g）、桑白皮（10 g）。見表2。

表2 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘臨床中藥使用劑量Table 2 Analysis of drug dosage

2.2.3 中藥功效類別統(tǒng)計 使用頻率≥10%中藥按照藥物功效共分為16類，排名前5位中藥功效類依次別為止咳平喘藥、發(fā)散風寒藥、溫化寒痰藥、補氣藥、息風止痙藥。見表3。

表3 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘中藥功效分類Table 3 Classification of drug efficacy

2.2.4 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析 對使用頻率≥10%中藥用Apriori算法進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置置信度>80%，條件度>10%，最大前項數(shù)為1，共獲得16組藥物組合。見表4。

表4 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析Table 4 Drug association analysis

2.2.5 高頻中藥聚類分析 對使用頻率≥10%中藥進行聚類分析，選擇系統(tǒng)聚類（平方Euclidean距離-ward法），結合中醫(yī)理論分析共獲得7組聚類結果：①南沙參、知母、北沙參、蒼耳子、太子參；②僵蠶、蟬蛻、射干、地龍、前胡、黃芩；③百部、白前、魚腥草、枇杷葉；④桂枝、白芍、附子、黃芪、生姜、茯苓；⑤桔梗、石膏、川貝母、桑白皮、陳皮、葶藶子；⑥細辛、干姜、五味子、紫菀、款冬花、半夏；⑦麻黃、苦杏仁、紫蘇子、甘草。見表5、圖1。

圖1 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘高頻中藥聚類分析圖Figure1 Drug cluster analysis

表5 國醫(yī)大師治療支氣管哮喘高頻中藥聚類分析Table 5 Drug cluster analysis

3 討論

哮喘首見于《丹溪心法》：“偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時令之風寒，束其肌表，則哮喘之癥作也”。元·朱丹溪認為“哮病專主于痰”，并提出了“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”的治療原則?！蹲C治匯補·哮病》云：“哮即痰喘之久而常發(fā)者，因內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病”。傳統(tǒng)觀點認為宿痰伏肺，感外邪或遇誘因而觸發(fā)，以致痰阻氣道、肺失肅降是哮喘發(fā)作的主要病機，國醫(yī)大師結合自身多年臨床經(jīng)驗對此進行了補充和發(fā)揮，其臨床經(jīng)驗總結如下：

3.1 臨床處方使用情況

3.1.1 哮喘發(fā)作期以宣肺化痰、止咳平喘為主，兼從風、氣、痰、瘀等不同角度論治

國醫(yī)大師治療支氣管哮喘發(fā)作期使用頻次最高方劑為小青龍湯（13次）和麻杏石甘湯（8次）等。其中小青龍湯、射干麻黃湯、蘇子降氣湯等為國醫(yī)大師治療寒哮臨床常用方；麻杏石甘湯、定喘湯、越婢加半夏湯等為國醫(yī)大師治療熱哮臨床常用方。哮喘發(fā)作期治法以宣降肺氣、化痰平喘為主。如王琦教授[24]以麻杏石甘湯為哮喘發(fā)作期主方，認為宿痰伏肺，怫郁化熱，肺氣上逆是哮喘發(fā)作的病機關鍵，臨證不論“汗出與否、有無發(fā)熱”者皆可用之。洪廣祥教授[25]以小青龍湯作為防治哮喘發(fā)作一線方，強調(diào)“治肺不遠溫”和“用藥不避溫”的觀點，即使在治療熱哮過程中，臨床以小青龍湯加減治療，仍可獲得良效。此外，國醫(yī)大師結合自身多年臨床經(jīng)驗對哮喘發(fā)作期的病機認識及治療提出了新的觀點。熱哮是哮病的主要證型之一，傳統(tǒng)治法多為清熱宣肺、化痰定喘。臨床上很多熱哮患者急性期常伴有不同程度大便干燥、腑氣不通的癥狀，基于中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論，予大承氣湯加減治療可起到事半功倍的效果。張琪教授[26]認為大承氣湯等通腑瀉熱之劑，有利于腹脹減輕，膈肌下降，解除肺膨隆，改善肺的通氣功能。哮病病位在肺，可涉及脾、腎、肝、心。張志遠教授[22]臨證治療哮病時，注重治肝，喜用清肝平喘方（柴胡、郁金、麻黃、紫菀、百部、川貝母、梔子、連翹、白芍、甘草等）治療由肝郁或肝火旺盛引起的哮喘。針對痰象不明顯而只見哮喘的風哮患者，晁恩祥教授[8]多從風論治，臨床擅用祛風解痙平喘湯（麻黃、蟬蛻、僵蠶、蘇葉、蘇子、地龍、石菖蒲、白芍、白果、五味子）治療。對于哮病病機的認識，傳統(tǒng)多認為“伏痰”為哮病發(fā)作的“夙根“，洪廣祥教授[27]則認為“痰瘀伏肺”為哮病反復發(fā)作的“夙根”，氣順則痰消瘀活，故從氣機升降論治哮病，臨床喜用蠲哮湯（青皮、陳皮、檳榔、大黃、葶藶子、生姜、衛(wèi)矛、牡荊子）治療哮病發(fā)作期。國醫(yī)大師在宣肺化痰、止咳平喘等治法基礎上，擅從風、痰瘀、氣機升降、肝肺相關、肺與大腸相表里等方面對哮喘發(fā)作期進行論治，臨床療效顯著。

3.1.2 哮喘緩解期注重調(diào)補肺、脾、腎三臟

國醫(yī)大師治療支氣管哮喘緩解期多從扶助正氣入手，以補益肺、腎、脾三臟為主。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。只有在人體正氣相對不足，抗邪無力的情況下，外邪才可侵襲機體，導致疾病的產(chǎn)生。中醫(yī)教材很少提及“肺陽虛”一詞，洪廣祥教授認為哮病反復發(fā)作病機實質(zhì)為“肺衛(wèi)陽虛”，針對哮病緩解期氣陽虛弱證，擅用溫陽護衛(wèi)湯[12]（生黃芪、制附片、路路通、防風、桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗、衛(wèi)矛）、益氣護衛(wèi)湯等治療。過敏性哮喘屬于支氣管哮喘，王琦教授將過敏性哮喘歸入特稟質(zhì)范疇，常靈活運用脫敏調(diào)體方[24]（烏梅、防風、靈芝、蟬蛻）改善特稟體質(zhì)，預防哮喘發(fā)作。哮病反復發(fā)作，纏綿難愈，故治療應從緩，發(fā)作期過后，須治其臟，補其虛，化其痰。熊繼柏教授喜用金水六君煎加人參、白術[28]，肺、脾、腎三臟同補，兼以化痰，療效顯著。

3.2 中藥使用情況

3.2.1 中藥使用頻數(shù)

124個首診處方中共涉及中藥178味，其中使用頻率≥10%的中藥共37味，排名前10位中藥依次為麻黃、苦杏仁、甘草、紫蘇子、半夏、紫菀、陳皮、黃芩、地龍、桑白皮。前3味麻黃、苦杏仁、甘草組合即三拗湯，有宣肺、平喘、止咳之效，現(xiàn)代研究[29]表明三拗湯可降低哮喘小鼠的炎癥水平，改善肺功能，減輕肺損傷。前10味藥中，除甘草性平，黃芩、地龍、桑白皮性寒，其余6味皆為性溫。其中，麻黃主入肺與膀胱經(jīng)，有發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫之功，小青龍湯、射干麻黃湯、麻杏石甘湯、定喘湯等均以麻黃為君藥，且本研究中麻黃使用頻率為62.9%，可見麻黃在哮喘發(fā)作期治療中發(fā)揮著重要作用；苦杏仁、紫蘇子、紫菀、桑白皮均為止咳平喘之要藥；半夏、陳皮有理氣化痰，降逆止嘔之效；黃芩清熱燥濕，善清肺熱；地龍為息風止痙藥，可清熱定驚，平喘，通絡，利尿；甘草能止咳嗽，潤肺道（《藥鑒》），兼能祛痰，亦能緩急止痛，善解諸毒，調(diào)和藥性。

3.2.2 中藥功效分類

對高頻中藥進行功效分類，分為止咳平喘藥、發(fā)散風寒藥、溫化寒痰藥、補氣藥、息風止痙藥等16類?？傮w來看，提示國醫(yī)大師治療支氣管哮喘以化痰止咳平喘藥多見，其次為解表藥、補虛藥、清熱藥、息風止痙藥、理氣藥、溫里藥等。其中，解表藥以發(fā)散風寒藥多見，其次為發(fā)散風熱藥；補虛藥以補氣藥多見，其次為補陰藥、補血藥；化痰藥以溫化寒痰藥多見，其次為清化熱痰藥；清熱藥以清熱解毒藥多見，其次為清熱燥濕藥、清熱瀉火藥。蟲類藥如蟬蛻、僵蠶、地龍等在哮喘發(fā)作期的治療中亦發(fā)揮著重要的作用。清·葉天士將蟲類藥物通絡的機理簡要概括為“飛者升，走者降，靈動迅速，追拔沉混氣血之邪”。朱良春教授[30]認為蟲類藥如僵蠶、地龍等為血肉有情之物，有祛風化瘀、鉆透剔邪、開瘀散結之效，能松弛氣道，舒展肺絡，改善循環(huán)，促進炎癥的吸收，寓攻補兼施為一體，非一般植物藥之所及，臨床運用單方（活地龍100～200條）治療熱哮，效果良好。

3.2.3 中藥使用劑量

對高頻中藥進行藥物劑量統(tǒng)計，結果發(fā)現(xiàn)：28味中藥臨床最常用劑量為10 g（如麻黃、苦杏仁、紫蘇子、半夏、紫菀、陳皮、黃芩、地龍、桑白皮、射干等）；6味中藥臨床最常用劑量大于10 g（南沙參12 g、太子參12 g、葶藶子15 g、黃芪20 g、魚腥草30 g、石膏30 g）；3味中藥臨床最常用劑量小于10 g（細辛3 g、蟬蛻5 g、甘草6 g）。將高頻中藥臨床最常用劑量與2015版《中華人民共和國藥典》（簡稱“藥典”）規(guī)定劑量范圍進行對比，結果發(fā)現(xiàn)：31味中藥臨床最常用劑量符合《藥典》規(guī)定劑量，6味中藥（半夏、五味子、葶藶子、干姜、魚腥草、百部）臨床最常用劑量是《藥典》規(guī)定劑量的1.11～1.67倍?？傮w來看，提示國醫(yī)大師治療支氣管哮喘臨床用藥劑量以10 g多見，且大多符合《藥典》規(guī)定劑量范圍。

3.2.4 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析與聚類分析

關聯(lián)規(guī)則分析結果發(fā)現(xiàn)，“石膏-麻黃”、“白芍-甘草”、“干姜-麻黃”、“干姜-細辛”、“細辛-麻黃”為關聯(lián)規(guī)則最強藥對。麻黃配石膏，外解表寒，內(nèi)清郁熱，適用于表寒里熱之證；麻黃配細辛、干姜，溫肺化飲，適用于表寒里飲之證；白芍配甘草，酸甘化陰，緩急止痛，緩解氣道痙攣。聚類分析結果發(fā)現(xiàn)，聚類結果1“南沙參、知母、北沙參、蒼耳子、太子參”為養(yǎng)陰潤肺組，聚類結果4“桂枝、白芍、附子、黃芪、生姜、茯苓”為溫陽益氣、調(diào)和營衛(wèi)組，此兩組均為國醫(yī)大師治療支氣管哮喘緩解期常用補益藥物。聚類結果2“僵蠶、蟬蛻、射干、地龍、前胡、黃芩”為清熱息風止痙組；聚類結果3“百部、白前、魚腥草、枇杷葉”與聚類結果5“桔梗、石膏、川貝母、桑白皮、陳皮、葶藶子”為清肺化痰止咳、降氣平喘組；聚類結果6與聚類結果7為宣降肺氣、化痰止咳平喘組，此兩組為國醫(yī)大師治療支氣管哮喘發(fā)作期最常用藥物，高頻中藥麻黃、苦杏仁、紫蘇子、甘草、細辛、干姜、五味子、紫菀、款冬花、半夏等均在其中。整體體現(xiàn)了國醫(yī)大師治療支氣管哮喘發(fā)作期以化痰止咳平喘藥、解表藥、清熱藥、息風止痙藥為主，緩解期以補益藥為主的用藥特點。

綜上所述，國醫(yī)大師治療支氣管哮喘根據(jù)臨床經(jīng)驗創(chuàng)制多種處方，擅從不同角度論治支氣管哮喘，重用蟲類藥，發(fā)作期用藥以化痰止咳平喘藥、解表藥、清熱藥、息風止痙藥為主，緩解期以補益藥為主，用藥劑量以10 g多見，對臨床治療支氣管哮喘具有一定指導意義。