李芳，鄧躍毅，朱戎，周文琴，王蔚瓊

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱Willis-Ekbom病，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。RLS主要表現(xiàn)為雙下肢強(qiáng)烈的不適感，尤其在夜間睡眠時(shí)，患者有強(qiáng)烈活動(dòng)下肢的欲望，被迫下床走動(dòng)，活動(dòng)后不適感可改善或者消失，嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量［2］，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。隨著維持性血液透析（MHD）或維持性腹膜透析（MPD）并發(fā)RLS患者的日益增多，盡早預(yù)測(cè)透析患者是否會(huì)并發(fā)RLS，對(duì)其預(yù)防和診治至關(guān)重要。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)維持性透析患者并發(fā)RLS的患病率、危險(xiǎn)因素及治療等研究較多［5-7］，但尚缺乏對(duì)透析并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型建立的探討。本研究旨在構(gòu)建透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證以評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值，為臨床醫(yī)生評(píng)估透析患者并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年10月—2020年10月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科行MHD或MPD患者共524例作為建模組，構(gòu)建透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，另收集2020年10月—2021年2月本院腎內(nèi)科行MHD或MPD患者101例作為驗(yàn)證組對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。2組均根據(jù)是否并發(fā)RLS分為并發(fā)組與未并發(fā)組。RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年國(guó)際不寧腿綜合征研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的《不寧腿綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)》。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行MHD或MPD時(shí)間≥3個(gè)月。（2）意識(shí)清楚，智力正常，能配合完成問(wèn)卷的填寫(xiě)。（3）病例資料完整、準(zhǔn)確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝、腦和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病。（2）合并嚴(yán)重感染和危及生命的并發(fā)癥。（3）合并帕金森病、靜脈淤滯。（4）妊娠期及習(xí)慣性拍足者。

1.2 資料收集 通過(guò)本院住院電子病歷系統(tǒng)、門(mén)診實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告系統(tǒng)及調(diào)查問(wèn)卷等方式收集患者資料，透析患者每隔3～6個(gè)月定期統(tǒng)一檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血樣采集于早晨空腹透析前，送于本院檢驗(yàn)科。（1）患者基本資料：性別、年齡、糖尿病史、冠心病史、腦梗死病史、透析方式、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血紅蛋白（Hb）、鐵蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、估算腎小球?yàn)V過(guò)濾（eGFR）、血清鈣、無(wú)機(jī)磷、甲狀旁腺素（PTH）、血清鐵。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0及R-studio 4.0.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。建模組危險(xiǎn)因素分析采用多因素二元Logistic回歸分析（向前逐步回歸法，入選標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.1）。列線圖用R-studio 4.0.2軟件，采用rms程序包構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，采用Bootstrap進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗(yàn)和一致性指數(shù)（coherence-index，C-index）評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。列線圖模型預(yù)測(cè)透析并發(fā)RLS的受試者工作特征（ROC）曲線采用ROCR及rms程序包繪制。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組中的未并發(fā)組與并發(fā)組臨床資料的比較 RLS并發(fā)率為11.64%（61/524）。與未并發(fā)組相比，并發(fā)組糖尿病史、腦梗死史比例，透析齡、PTH水平較高，Hb、血清鐵水平較低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 透析并發(fā)RLS多因素Logistic回歸分析 將上述結(jié)果中P＜0.05的因素（連續(xù)變量根據(jù)臨床實(shí)際意義與2組中位數(shù)分布情況進(jìn)行分段轉(zhuǎn)為二分類變量）納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以糖尿病史（有=1，無(wú)=0）、腦梗死史（有=1，無(wú)=0）、透析齡（＜48個(gè)月=1，≥48個(gè)月=2）、PTH（＜500 ng/L=1，≥500 ng/L=2）、Hb（＜100 g/L=1，≥100 g/L=2）、血清鐵（≤10μmol/L=1，＞10μmol/L=2）為自變量，是否并發(fā)RLS為因變量（并發(fā)=1，未并發(fā)=0），結(jié)果顯示糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個(gè)月、PTH≥500 ng/L、Hb＜100 g/L為透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

Tab.1 Comparison of the clinical data of the model group between the uncomplicated group and the concurrent group表1 建模組中的未并發(fā)組與并發(fā)組臨床資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of dialysis combined with RLS表2 透析并發(fā)RLS的多因素Logistic回歸分析

2.3 透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立及內(nèi)部驗(yàn)證 根據(jù)建模組多因素Logistic回歸分析得出的5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。采用Bootstrap法對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，H-L檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=7.541（P=0.563），模型有良好的校準(zhǔn)度；Calibration校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)的并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間具有良好的一致性，見(jiàn)圖2A。ROC曲線下面積（AUC）及C-index指數(shù)均為0.842（95%CI：0.787～0.896），預(yù)測(cè)模型有良好的區(qū)分度，見(jiàn)圖2B。

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting dialysis combined with RLS圖1 預(yù)測(cè)透析并發(fā)RLS的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

2.4 透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證 驗(yàn)證組101例中并發(fā)RLS 14例（13.9%），未并發(fā)87例（86.1%）。與未并發(fā)組相比，并發(fā)組的糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個(gè)月、Hb＜100 g/L、PTH≥500 ng/L的比例更高（P＜0.05），見(jiàn)表3。以驗(yàn)證組人群對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示Calibration校準(zhǔn)曲線的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率接近，有良好的一致性，見(jiàn)圖3A，AUC為0.854（95%CI：0.738～0.969），提示預(yù)測(cè)模型有良好的區(qū)分度，見(jiàn)圖3B。

Tab.3 Comparison of clinical data in the validation group between the non-concurrent group and the concurrent group表3 驗(yàn)證組中的未并發(fā)組與并發(fā)組臨床資料比較［例（%）］

Fig.2 Internal verification of nomogram prediction model圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證

Fig.3 External verification of nomogram prediction model圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型外部驗(yàn)證

3 討論

RLS是一種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，可表現(xiàn)為小腿深部針刺、燒灼等不適感，夜間靜臥時(shí)較明顯，患者伴有睡眠中周期性肢體動(dòng)作（PMS），易出現(xiàn)睡眠紊亂、抑郁及焦慮等情緒，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4］，成年人患病率達(dá)5%～10%［8-9］。RLS發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)［10］。RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，本研究?jī)H針對(duì)尿毒癥透析患者并發(fā)的RLS。既往相關(guān)研究顯示透析患者RLS的并發(fā)率達(dá)20.44%［11］。透析并發(fā)RLS為患者自身感覺(jué)型疾病，下肢感覺(jué)不適的鑒別診斷范圍較廣［12］。目前診斷率較低，常被誤診，不易被發(fā)現(xiàn)及診療，治療效果不佳，容易引發(fā)患者的不良情緒，增加透析患者的全因死亡率，影響透析患者的生活質(zhì)量［13］。本文通過(guò)構(gòu)建透析并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，為透析患者是否并發(fā)RLS提供風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)參考。

Ak?n等［14］研究顯示2型糖尿病患者RLS的并發(fā)率比非糖尿病患者高，且糖尿病病程和胰島素使用與RLS有關(guān)。而本研究多因素Logistic回歸顯示糖尿病史是透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有糖尿病史的透析患者中樞神經(jīng)的多巴胺水平降低，兒茶酚胺系統(tǒng)感覺(jué)傳導(dǎo)受到抑制，從而導(dǎo)致RLS癥狀產(chǎn)生。Boulos等［15］研究顯示RLS在卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后較為常見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示腦梗死史是透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能由于大腦基底核-腦干系統(tǒng)具有良好的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)控制功能，還能管理睡眠-覺(jué)醒，具有腦梗死病史的患者大腦相應(yīng)部位發(fā)生病變可能會(huì)導(dǎo)致控制感覺(jué)運(yùn)動(dòng)的功能異常，引起RLS［16］。Tsai等［17］研究顯示血液透析患者中，透析齡＞5年的患者中RLS更為常見(jiàn)；而本研究提示透析齡≥48個(gè)月是透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，反映了RLS的風(fēng)險(xiǎn)隨透析齡增長(zhǎng)而增加。有研究顯示高Hb水平是RLS的保護(hù)因素［18］，缺鐵性貧血與RLS有關(guān)［19］，且RLS的嚴(yán)重程度與Hb水平呈負(fù)相關(guān)［20-22］，這與本研究結(jié)果相符合。透析患者常存在缺鐵性貧血，鐵是合成多巴胺限速酶的重要輔助因子，缺鐵性貧血患者由于鐵的缺乏引發(fā)多巴胺的產(chǎn)生不足，減弱了中樞多巴胺系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能，進(jìn)而導(dǎo)致RLS的發(fā)生。此外，本研究結(jié)果顯示PTH≥500 ng/L是透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等［23］研究表明尿毒癥并發(fā)RLS患者較未并發(fā)患者PTH水平更高。Ma等［24］研究顯示終末期腎病患者PTH升高和RLS之間存在相關(guān)性，可能與患者丘腦處有異常的代謝物和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。Santos等［25］研究表明甲狀旁腺切除術(shù)可以減輕RLS的癥狀?？梢?jiàn)對(duì)透析患者血清PTH水平合理的管控對(duì)預(yù)防RLS尤為重要。

本研究首先對(duì)透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行構(gòu)建，通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證提示其具有良好的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。內(nèi)部驗(yàn)證的建模組人群數(shù)據(jù)中可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)度擬合情況，筆者在構(gòu)建透析并發(fā)RLS風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型后繼續(xù)收集近期我院腎內(nèi)科門(mén)診或者病房隨訪的透析患者作為驗(yàn)證組對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。外部驗(yàn)證結(jié)果顯示Calibration校準(zhǔn)曲線的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率接近有良好的一致性，AUC為0.854（95%CI：0.738～0.969），提示預(yù)測(cè)模型有良好的區(qū)分度。臨床上針對(duì)透析患者應(yīng)盡早預(yù)測(cè)并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)，積極患者糾正貧血、降低PTH、監(jiān)測(cè)及控制血糖、預(yù)防腦梗死等，并向患者及家屬告知風(fēng)險(xiǎn)，積極配合疾病防治工作。

本研究的不足之處：（1）本研究是回顧性研究，難以避免選擇偏倚。（2）雖然用于外部驗(yàn)證的驗(yàn)證組獨(dú)立于建模組，但均為一個(gè)中心的數(shù)據(jù)，仍然存在病例的選擇偏倚。在今后進(jìn)一步的研究工作中，應(yīng)進(jìn)行多中心及前瞻性研究，從而對(duì)本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行更加深入的外部驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個(gè)月、HB＜100 g/L、PTH≥500 ng/L是透析并發(fā)RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究構(gòu)建的透析并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好的校準(zhǔn)度和區(qū)分度，可為臨床醫(yī)生評(píng)估透析患者并發(fā)RLS的風(fēng)險(xiǎn)及制定治療方案提供參考。