邱宏磊 石秋艷 楊 斌 于 穎 胡 霞 高敬華

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北唐山 063000；①唐山市第五人民醫(yī)院

隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì) ，腦卒中作為老齡人口易患疾病，致死率和致殘率均較高，給個(gè)人、家庭甚至社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成很大負(fù)擔(dān)。腦梗死占腦卒中的60%～80%，靜脈溶栓是治療本病的首選方案[1]。然而，在急性腦梗死患者超早期開通閉塞血管后，由于氧化自由基生成過多，以及各種炎性因子、興奮性神經(jīng)氨基酸的釋放等因素，導(dǎo)致腦組織細(xì)胞受到缺血再灌注損傷，嚴(yán)重影響治療效果。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，一直被視為代謝廢物的膽紅素存在強(qiáng)效抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)等特性[2]。進(jìn)而，膽紅素對(duì)腦梗死的作用被廣泛研究，表明較高水平膽紅素可降低腦梗死的發(fā)病率，與腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，亦可能益于腦梗死患者預(yù)后?？紤]到膽紅素的上述特性，我們提出了較高水平血清膽紅素可優(yōu)化靜脈溶栓治療療效的假設(shè)，由此開展本次研究，旨在分析血清膽紅素水平對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓療效的影響，同時(shí)分析治療期間敏感炎性介質(zhì)超敏C反應(yīng)蛋白(hyPersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)水平變化情況，為膽紅素類似物對(duì)腦梗死的作用的研發(fā)方向奠定基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年10月～2019年10月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院住院的急性腦梗死患者169例，經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)，符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》中阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Gilbert綜合征或活動(dòng)性肝、膽管疾病導(dǎo)致的肝功能損害者；②預(yù)期壽命<3個(gè)月者；③存在嚴(yán)重全身合并癥者；④行血管內(nèi)、外科治療者；⑤病歷資料不完善無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析者。按照入院初查血清總膽紅素水平分組：低水平組(<10.5μmol/L)99例、高水平組(≥10.5μmol/L)70例。兩組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究通過華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，告知患者及家屬本研究目的及意義并簽署同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2治療方案 169例患者入院后常規(guī)治療(包括神經(jīng)保護(hù)、改善側(cè)枝循環(huán)、清除氧自由基、他汀類調(diào)脂等)基礎(chǔ)上給予rt-PA靜脈溶栓(德國Boehringer Im gelhem公司)，一次用量0.9mg/kg，最大劑量90mg。用法：總劑量的10%于1min內(nèi)靜脈推注，其余劑量約1h持續(xù)靜脈泵入。根據(jù)溶栓治療后24h顱腦CT結(jié)果證實(shí)無出血后，給予抗血小板聚集藥物。治療期間觀察血糖、血脂及肝、腎功能等變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，若有異常積極給予對(duì)癥處理。出院后正規(guī)腦梗死二級(jí)預(yù)防，同時(shí)根據(jù)患者情況定期、規(guī)律康復(fù)訓(xùn)練。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床指標(biāo)及療效判定 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes oF Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)估患者治療前及治療后24h、第7d、第14d的神經(jīng)功能缺損程度。采用《腦卒中患者臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》：NIHSS評(píng)分減少率=[ (治療前評(píng)分-治療后評(píng)分) /治療前評(píng)分]×100%，其值≥91%為基本痊愈；46%～90%為顯著進(jìn)步;18%～45%為進(jìn)步；<17%為無效。總有效率為前三者之和，本研究以治療14d的總有效率為分析指標(biāo)。出院后90d臨床結(jié)局采用改良Rankin量表(modiFied Rankin scale,mRS)評(píng)定。

1.3.2血液指標(biāo)檢測(cè) 入院治療前及治療后第7、14d采集患者靜脈血3mL，4℃、3000r/min、5min離心分離血清后，-80℃保存待檢。采用免疫速率散射比濁法測(cè)定 hs-CRP水平，試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司，標(biāo)本處理操作按照試劑說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1血清總膽紅素對(duì)治療療效的影響 重復(fù)測(cè)量方差分析兩組患者住院期間NIHSS評(píng)分，檢驗(yàn)結(jié)果不滿足球形檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01)，采用校正后的一元方差分析。結(jié)果顯示治療期間兩組NIHSS評(píng)分均下降，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F主體內(nèi)效應(yīng)=560.294，P<0.001)，并且時(shí)間和分組存在顯著交互作用(F交互效應(yīng)=10.362，P<0.001)。組間比較提示兩組間NIHSS評(píng)分存在差異(F主體間效應(yīng)=3.986，P=0.047)。與低水平組相比，觀察期間高水平組患者NIHSS評(píng)分下降趨勢(shì)更大，并且前7d最為顯著，見圖1。兩組治療后第7、14d 的NIHSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。兩組患者治療后14d療效比較，結(jié)果顯示高水平組總有效率(97.1%)顯著高于低水平組(88.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.934，P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者溶栓治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

圖1 兩組溶栓治療前后NIHSS評(píng)分估算邊際均值

表3 兩組溶栓治療后14d有效率比較[例(%)]

2.2兩組患者出院后90d預(yù)后比較 兩組患者入院時(shí)mRS評(píng)分比較顯示高水平組評(píng)分較高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出院后90d，高水平組mRS評(píng)分較低水平組低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者出院前后mRS評(píng)分比較分)

2.3兩組患者治療期間hs-CRP水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析兩組患者治療期間hs-CRP水平，檢驗(yàn)結(jié)果不滿足球形檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01)。校正后一元方差分析結(jié)果顯示隨著觀察時(shí)間變化，兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平均下降，且治療第7d下降趨勢(shì)最顯著；組間比較提示hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F主體間效應(yīng)=0.863，P=0.354)，各時(shí)間點(diǎn)hs-CRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F主體內(nèi)效應(yīng)=596.851，P<0.001)，并且時(shí)間和分組之間存在顯著交互作用(F交互效應(yīng)=7.009，P=0.002)。各時(shí)間點(diǎn)兩組間比較顯示，治療后第7、14d高水平組hs-CRP值低于低水平組，且第14d時(shí)最顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P7d=0.049、P14d=0.012)。見表5。

表5 兩組患者治療前后hs-CRP水平比較

3 討論

腦梗死是由于腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)障礙導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)局灶性缺血壞死，致使患者出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀的一類疾病。目前rt-PA靜脈溶栓是公認(rèn)有效的治療方案，可在超急性期發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)有效開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶，防止患者臨床癥狀進(jìn)一步加重。然而，有研究顯示靜脈溶栓治療開通閉塞血管的同時(shí)，亦會(huì)造成缺血再灌注后的二次損傷[3]。造成二次損傷的機(jī)制主要是炎性因子、超氧化合物、神經(jīng)興奮性氨基酸、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等物質(zhì)釋放。這種閉塞后再通所致的損傷，可導(dǎo)致患者臨床癥狀加重或治療期的延長。

膽紅素是人體內(nèi)鐵卟啉化合物的降解產(chǎn)物，大部分經(jīng)肝臟代謝后排出體外，長期以來被認(rèn)為是人體內(nèi)的代謝廢物。1987年Stocker[4]首次證實(shí)其具有抗氧化作用，此后30年來有關(guān)膽紅素的文獻(xiàn)被相繼報(bào)道，表明該物質(zhì)存在抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。隨著近年來有關(guān)膽紅素在腦梗死方面的研究不斷深入，亦有研究表明該物質(zhì)還具有神經(jīng)保護(hù)[5]、抗血小板[6]及影響腦梗死危險(xiǎn)因素等作用。針對(duì)膽紅素的抗炎、抗氧化特性，近年來有關(guān)膽紅素類似物的應(yīng)用研究已經(jīng)在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面展開，并且取得了令人滿意的效果[7-9]。

有研究表明較高膽紅素水平與腦梗死發(fā)病率降低相關(guān)，且與缺血性卒中的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。有學(xué)者認(rèn)為，腦梗死發(fā)病后，膽紅素水平升高可能與不同程度腦組織灌注不良所引發(fā)的氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)[11-13]。本研究分析結(jié)果顯示高膽紅素水平組入院NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分以及hs-CRP水平均高于低水平組，提示血清總膽紅素水平較高的患者臨床癥狀較為嚴(yán)重，且炎性反應(yīng)較重，但其數(shù)據(jù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]本次分析結(jié)果與之前研究存在出入，可能與納入樣本量較少有關(guān)。

2019年Choi等應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化研究，納入10個(gè)膽紅素相關(guān)獨(dú)立遺傳的單核酸多態(tài)性位點(diǎn)，分析了兩組韓國人群生物庫，得出高水平的膽紅素與降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系[14]，提示膽紅素可能對(duì)腦梗死起保護(hù)作用。一項(xiàng)涉及453名存在腦梗死病史患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)膽紅素水平升高1.71mmol/L，不良卒中預(yù)后的機(jī)率降低10%[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓治療后，高水平組急性腦梗死患者較低水平組的NIHSS評(píng)分下降程度更大，且在前7d下降趨勢(shì)最顯著，治療第14d的有效率較低水平組提高了8.2%。我們進(jìn)一步分析患者出院后90d的mRS評(píng)分，亦得出高水平組患者的預(yù)后情況優(yōu)于低水平組。表明較高水平血清總膽紅素可能有助于rt-PA靜脈溶栓后患者急性期臨床癥狀的轉(zhuǎn)歸，并有助于改善90d時(shí)卒中預(yù)后。

CRP作為反映人體內(nèi)炎癥情況的敏感指標(biāo)，主要由白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激肝臟和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，而hs-CRP較之更為敏感。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者入院時(shí)hs-CRP水平均高于正常水平上限。國內(nèi)外研究表明急性腦梗死發(fā)病過程中，hs-CRP水平升高與腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，可預(yù)測(cè)卒中預(yù)后[16-17]。本研究結(jié)果表明治療期間兩組患者的hs-CRP水平均下降，且前7d下降趨勢(shì)大；高水平組治療后第7、14d的hs-CRP水平較低水平組更低，第14d最明顯。結(jié)合上述NIHSS評(píng)分分析結(jié)果，我們認(rèn)為血清膽紅素作用可能隨治療時(shí)間而更顯著。

綜上所述，較高水平總膽紅素可促進(jìn)rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的短期癥狀轉(zhuǎn)歸，且可改善出院后90d的預(yù)后情況。并且在急性期發(fā)揮抗炎作用，降低急性期治療期間的hs-CRP水平。本研究的不足之處主要有：①僅分析了入院腦梗死患者總膽紅素水平高低兩組，有必要采用三分、四分法分組進(jìn)行分析，進(jìn)一步縮小血清膽紅素水平的最優(yōu)作用區(qū)間。②僅研究了血清總膽紅素水平，仍需探討間接、直接膽紅素的作用。③有研究表明缺血再灌注的炎性因子亦有IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α的參與，鑒于本研究檢測(cè)的炎性因子單一，仍需擴(kuò)大炎性因子的研究范圍。本研究?jī)H為單中心研究，納入研究樣本方面較為局限，并且在盲法及隨機(jī)分組方面處理欠佳，仍需要多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步分析血清膽紅素對(duì)rt-PA治療急性腦梗死療效的影響。