王軍 張亞偉 李爽

小陰莖指外觀正常但陰莖牽伸長度(streched penile length，SPL)小于相同年齡或相同性發(fā)育正常狀態(tài)人群陰莖長度平均值2.5個標(biāo)準差以上者(表1)[1]。本文所述單純性小陰莖是指患兒外生殖器外觀表現(xiàn)為男性，Prader分級為5級，無尿道下裂、尿道上裂、隱匿性陰莖等表現(xiàn)。小陰莖的病因有多種，5α-還原酶2缺乏是其中之一。5α-還原酶2缺乏癥由 SRD5A2 基因的失活突變引起，是一種常染色體隱性遺傳的先天性代謝性缺陷病。5α-還原酶2缺乏癥合并單純性小陰莖易漏診或誤診，了解其特點是診治此類疾病的關(guān)鍵。

表1 陰莖牽拉長度在不同年齡人群分布

一、基因?qū)W特點

5α-還原酶2缺乏癥是由編碼5α-還原酶2的SRD5A2基因變異所致，SRD5A2基因位于2p23，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，編碼254個氨基酸[2]。5個外顯子均會出現(xiàn)突變，Maimoun等[3]報道的主要突變位點位于 1號(35.8 %)和 4號(21.7 %)外顯子，亞洲的報道突變位點多位于1號和5號外顯子[4-5]。SRD5A2基因變異突變有錯義突變、無義突變、剪切異常和基因缺失等，最常見的是錯義突變[6-7]。大多數(shù)病人為純合子突變,少數(shù)為復(fù)合性雜合子突變。該基因在不同種族中有相對特定的突變。墨西哥人和埃及人的p.P212R和p.G34 R變異[8-10]；亞洲人中p.Q6*和p.R227Q變異以及地中海人的p.R171S和巴西及葡萄牙人種中的p.Q126R變異[11-13]；p.R246W在多米尼加共和國及巴西白人中變異常見[14-15]。在多米尼加共和國、新幾內(nèi)亞、土耳其等國家，SRD5A2純合變異的比例要大于復(fù)合雜合變異[16]。宋艷寧等[2]和Wen等[17]研究表明，p.R227Q突變是中國5α-還原酶2缺陷癥患兒sRD5A2基因的熱點突變類型[2,17]。

二、發(fā)病機制

正常男性內(nèi)外生殖器的形成依賴于睪酮(T)和雙氫睪酮(DHT)。睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生的睪酮被5α-還原酶2(SRD5A2) 轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT),并加速內(nèi)生殖器的形成。DHT則決定了男性外生殖器的分化，在DHT的作用下,胚胎12～14周時,生殖結(jié)節(jié)發(fā)育為陰莖,陰唇-陰囊褶皺融合發(fā)育為陰囊[18]。SRD5A2 基因突變可以導(dǎo)致SRD5A2三種結(jié)果，即酶無活性；酶不穩(wěn)定,迅速被代謝；酶活性降低和降解加速兼有，從而影響T轉(zhuǎn)化為DHT。SRD5A2基因突變在多數(shù)情況下酶活性殘存不超過0.4%,少數(shù)病人酶活性可保存3%～15%[19]。DHT含量的異常導(dǎo)致陰莖發(fā)育的異常，從而產(chǎn)生小陰莖。青春期后血漿中DHT水平不能隨T水平的增高而成比例增高導(dǎo)致陰莖的進一步發(fā)育和成熟異常。

三、臨床表現(xiàn)

5α-還原酶2缺乏癥的表型譜較為廣泛，病人外生殖器外觀可為完全女性化，也可表現(xiàn)為不同程度的男性化不全。對于性別發(fā)育異常的病人，多數(shù)表面看來性別似乎清楚，外生殖器模糊不清的患兒僅占4%～7%[19]。Wen等[17]對41例5α-還原酶2缺陷癥患兒的臨床特點分析發(fā)現(xiàn)，26例患兒表現(xiàn)為單純性陰莖短小，陰莖發(fā)育差或陰囊發(fā)育不良；另外15例患兒表現(xiàn)為不同程度的尿道下裂，并同時合并有小陰莖，陰莖發(fā)育不良的表現(xiàn)。Maimoun等[3]通過對55例5α-還原酶2缺乏癥的病人研究發(fā)現(xiàn),單純小陰莖較少見，發(fā)病率僅為3.6%，但小陰莖合并不同程度的尿道下裂卻占32.7%。Avendao等[20]對256例5α-還原酶2缺乏癥病人的研究發(fā)現(xiàn),66.10% (169/256)病人有陰蒂肥大或小陰莖畸形。由此可見，對于5α-還原酶2缺乏癥中性別相對清楚的患兒，合并小陰莖的比例相對較高。

Prader分級標(biāo)準是根據(jù)外陰男性化程度及陰道與尿道匯合點的高度而制定的疾病嚴重度評價方法。單純性小陰莖病人外生殖器接近正常男性外觀解剖，為Prader 5級[21]。青春期時,患兒出現(xiàn)變聲,肌肉容量增加,但陰毛、腋毛和胡須生長或稀少,無痤瘡,無顳額角發(fā)際退縮，乳房發(fā)育者少見[22]。病人腰椎和股骨頸的骨密度值并未見降低,病人身高多未見嚴重受累[23]。

四、生育障礙

有學(xué)者認為,5α-還原酶2缺乏癥男性的睪丸存在正常數(shù)量的生殖細胞,但在活檢中發(fā)現(xiàn)初級精母細胞缺乏,這表明DHT 在精母細胞的生長和分化中起作用[24]。還有人提出,5α-還原酶 2 缺乏癥的男性不育可能是 Sertoli 細胞在青春期不能達到正常的功能狀態(tài)的結(jié)果[25]。目前研究認為，T在精子的形成中起到了主要作用，而DHT在調(diào)節(jié)精液量和黏度方面更為重要[26-27]。青春期后，由于體內(nèi)雙氫睪酮水平低下導(dǎo)致前列腺和精囊發(fā)育不良及功能低下，前列腺發(fā)育不良可引起精子的液化異常，再者發(fā)育不良的精囊可導(dǎo)致精子的運動和運輸功能的異常,從而導(dǎo)致少精[19]。再者陰莖短小影響正常的性生活也無法正常受孕。

五、診斷與鑒別

1.一般信息的判定：對于疑似小陰莖的患兒應(yīng)注意記錄以下信息：患兒身高、體重、年齡、骨齡、家族史、生長發(fā)育史和患兒智力水平以及患兒的第二性征：胡須、腋毛、陰毛、喉結(jié)的發(fā)育及乳房的發(fā)育。

2.單純性小陰莖的判斷：單純性小陰莖的判斷分兩步，外生殖器視診和觸診。外生殖器體檢前需根據(jù)Prader分級判斷，檢查患兒的外生殖器是否接近正常男性外觀解剖，即是否為Prader 5級。生殖器體檢包括陰莖體的觸診、睪丸的檢查、陰莖長度的準確測量等。陰莖體的觸診，需排除尿道上裂、尿道下裂和隱匿性陰莖等情況，睪丸的體檢需排查隱睪、睪丸下降不全、睪丸發(fā)育不全等情況，而陰莖長度的測量對診斷小陰莖有決定性的作用，正確地測量陰莖長度，掌握陰莖長度人口標(biāo)準知識才能減少漏診和誤診的發(fā)生，外觀正常但陰莖伸展長度小于相同年齡或相同性發(fā)育正常狀態(tài)人群陰莖長度平均值2.5個標(biāo)準差以上者，才能確診為單純性小陰莖。目前測量陰莖的方法有多種，包括陰莖牽伸長度、Ozbey的改良方法、陰莖超聲寬景成像測量等。

3.陰莖的測量：目前被許多研究者公認的SPL的測量方法是由1942年Schonfeld等[1]提出。室溫下，陰莖處于靜息狀態(tài)，被檢查者平臥于檢查臺，以拇指和食指提起陰莖頭并逐漸施加牽引力使陰莖充分伸長至最長，再以直尺沿陰莖背部抵至恥骨聯(lián)合前的陰莖根部，盡量推開恥骨聯(lián)合前脂肪墊及周圍組織，以手觸摸感覺陰莖頭終點，讀出陰莖頭處讀數(shù)，精確至0．1 cm。Ozbey 等[28]對測量牽伸長度的方法進行了改良。取一10 ml 注射器，截去針頭端，把推藥活塞從截去端置入，陰莖從帶凸緣一端伸入注射器，注射器兩側(cè)凸緣用力按壓恥骨上脂肪墊以緊貼恥骨，活塞一邊回抽使陰莖伸直。在陰莖被回抽伸直最佳狀態(tài)時，讀出注射器刻度即為陰莖長度。該方法比起Schonfeld等[1]的陰莖牽伸長度測量，在恥骨前脂肪墊較厚的病人和包莖病人中更有優(yōu)勢，能減少不同研究者測量所產(chǎn)生的誤差。郭麗麗等[29]提出陰莖超聲寬景成像測量。陰莖處于靜息狀態(tài)，被檢查者平臥于檢查臺，陰莖水平架于兩側(cè)陰囊中間。采用超聲機寬景成像模式可得到陰莖矢狀面下全景超聲成像。量取從陰莖頭到恥骨聯(lián)合骨化中心的距離即為超聲下陰莖頭到恥骨長度。該方法對陰莖較長的患兒，須由測量醫(yī)生手持探頭沿陰莖長軸緩慢平行勻速掃描陰莖而可能造成誤差。此方法在小陰莖的測量上需進一步研究。

4.影像學(xué)檢查：超聲、CT、MR可了解睪丸的位置、發(fā)育情況，排除腹腔內(nèi)是否存在苗勒管結(jié)構(gòu)，對該病的鑒別有一定的幫助。青春期以后可查前列腺及精囊彩超，了解其發(fā)育情況。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，部分患兒的前列腺發(fā)育不良，精子體積小且黏度高[30]。

5.內(nèi)分泌檢測及基因分析：(1)染色體核型檢查:46,XY核型。(2)SRD5A2基因分析:若結(jié)果提示該酶基因突變則對此病的診斷有重大意義。(3)激素水平測定:由于5α-還原酶2缺乏，可出現(xiàn)DHT水平降低，血清T水平正?；蛏?T/DHT比值增高。LH水平正?；蜉p度升高,FSH半數(shù)病人升高[19]。(4)HCG激發(fā)試驗：HCG激發(fā)試驗后T/DHT水平大于35可提示該病[21]。而Maimoun等[3]的研究中約72%新生兒和嬰兒HCG激發(fā)試驗后T/DHT>10,建議該界值作為5α-還原酶2缺乏癥的篩查；Walter等[31]將該臨界值定為8.5。此外尿睪酮代謝物中5α-四氫皮質(zhì)醇與四氫皮質(zhì)醇的比值和生殖器皮膚成纖維細胞SRD5A2活性測定也有一定的診斷意義[19]。

6.鑒別診斷：體內(nèi)DHT與靶細胞的受體結(jié)合，可促進陰莖發(fā)育。任何影響DHT或影響結(jié)合過程的因素都可導(dǎo)致小陰莖的發(fā)生。性激素受下丘腦和垂體激素調(diào)節(jié)，影響下丘腦-垂體-性腺軸任何一環(huán)節(jié)，均可影響體內(nèi)DHT水平。而本病LH水平正?；蜉p度升高,FSH半數(shù)病人升高，屬于高促性腺激素性性腺發(fā)育不良，主要與雄激素不敏感綜合征相鑒別。雄激素不敏感綜合征染色體也為46XY，分為完全型和不完全型。完全型表現(xiàn)為女性化生殖器，易鑒別；而不完全型可僅表現(xiàn)為小陰莖，需完善基因檢測進行鑒別。

六、治療

1.患兒的性別分配：診斷此類疾病是治療的前提，該病的為46XY，若存在睪丸，體內(nèi)無苗勒管結(jié)構(gòu)，通過倫理原則后確定患兒男性性別身份決定了治療的手段。目前5-α 還原酶2型缺陷癥患兒的男性性別決定的趨勢越來越明顯,患兒以男性社會性別生存可獲得更高的生活質(zhì)量[32]。

2.小陰莖的治療：小陰莖的治療目標(biāo)是盡可能達到與同齡人相當(dāng)?shù)年幥o長度，使陰莖頭外露，能夠站立位排尿，盡可能滿足患兒的生理功能和心理需求。目前小陰莖的治療方法主要有內(nèi)分泌治療和手術(shù)治療兩種方式。(1)內(nèi)分泌治療：目前針對5α-還原酶2缺乏癥合并小陰莖的內(nèi)分泌治療藥物為雄激素替代物睪酮和雙氫睪酮凝膠。Cimador等[33]報道，長期使用T治療，得到良好的陰莖生長率。Nerli等[34]報道，年齡<11歲男童口服T，陰莖從15.54 mm增長至37.18 mm。Xu等[35]以0.1～0.3 mg/kg DHT凝膠，每天分2次涂摸陰莖體，取得良好效果，并且無明顯副作用。董治亞[36]在小陰莖患兒中使用DHT凝膠發(fā)現(xiàn)，其中合并5α-還原酶2缺乏癥者，陰莖增長120%。但對于給藥時間點上，仍存在著爭議，以往的研究認為需早期給藥，但有學(xué)者提出反對意見。Husmann等[37]認為在青春期啟動時給藥，早期給藥并不能使患兒成年后陰莖長度達到正常水平。胡廷澤等[38]認為早期的使用T可抑制性腺對垂體的反饋，并且增加藥物副作用的發(fā)生。Arisaka等[39]的研究表明，使用T和DHT可促進骨骺過早的愈合，故需慎用。因此內(nèi)分泌藥物治療小陰莖仍需進一步研究。(2)手術(shù)治療：手術(shù)治療主要適用于藥物治療無效的患兒。主要手段為陰莖延長術(shù)，但目前仍不主張對嬰幼兒病人采用。大多數(shù)學(xué)者認為，成人中陰莖靜息長度<4 cm，勃起狀態(tài)下陰莖<7 cm者可考慮陰莖延長[40]。國內(nèi)王斐等[41]也認為，嬰幼兒小陰莖手術(shù)只需進行陰莖矯治，目的是消除影響陰莖發(fā)育的不良因素，使陰莖頭外露，解決患兒不能站立位排尿的問題，以及消除患兒在生長發(fā)育過程中出現(xiàn)的心理障礙。