侯松林 謝興江 彭強 李利發(fā) 周何 周彤

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別高居惡性腫瘤第3和第2位，給人們的生命健康安全帶來了重大的威脅[1]。肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移器官，約50%的病人會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中只有約10%～20%的病人適合手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，是導(dǎo)致病人死亡的主要原因[2-3]。目前，對于不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis,CRLM)病人而言，對原發(fā)灶的處理方式有爭議。多數(shù)學(xué)者傾向于手術(shù)切除的方式以改善病人預(yù)后[4-7]，另一部分學(xué)者則持相反的觀點[8-9]。本研究以美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(surveillance epidemiology and end results，SEER)中大量的循證醫(yī)學(xué)資料為基礎(chǔ)，分析原發(fā)灶切除在不可切除轉(zhuǎn)移灶的CRLM病人中的臨床價值以及其預(yù)后影響因素。

資料與方法

一、資料

SEER數(shù)據(jù)庫是北美地區(qū)最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，該數(shù)據(jù)庫詳細(xì)記錄了1973年以來美國部分州縣28%的癌癥病人發(fā)病、病理、治療及預(yù)后等信息[10]。本研究通過SEER*Stat 8.3.6軟件，提取并篩選有關(guān)2010～2015年經(jīng)病理確診為CRLM病人的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診時間為2010～2015年；(2)初診時原發(fā)腫瘤位于結(jié)直腸；(3)輔助檢查或病理檢查證實為伴肝轉(zhuǎn)移，且無其他部位轉(zhuǎn)移；(4)未行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)；(5)有完整的臨床、病理、隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：多源性腫瘤；原發(fā)性肝癌；非原發(fā)性結(jié)直腸癌；伴肝外其他部位轉(zhuǎn)移；已對轉(zhuǎn)移灶進行過處理；經(jīng)尸檢或死亡證明確診；臨床、病理及隨訪資料不完整。治療方式：納入的3 920例病人中，接受全身化療聯(lián)合原發(fā)灶切除的病人3 232例(聯(lián)合組)，僅接受單純?nèi)砘煹牟∪?88例(化療組)。

二、統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用X-tile軟件分析確定最佳分組截點，完成連續(xù)性變量到分類變量的轉(zhuǎn)化。采用χ2檢驗比較病人的臨床基線特征差異。利用Kaplan-Meier法計算病人總體生存率(OS)和腫瘤特異性生存率(CSS)，生存率比較采用Log-rank法。傾向性匹配評分采用R3.6.3軟件的MatchIt、tableone、cobalt等語言包實現(xiàn)，校正閾值設(shè)定為0.02，采用near neighbor matching方法等比例匹配兩組基線特征差異。利用COX比例風(fēng)險回歸模型進行單因素和多因素分析各變量對聯(lián)合組中病人的預(yù)后影響。以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn)。

結(jié)果

1.匹配前截點分析及兩組病人生存資料的比較：經(jīng)過篩選，本文研究共納入3 920例病人資料(圖1)，經(jīng)過截點分析，將年齡段分為18～55歲、56～75歲以及76～95歲；腫瘤大小分段為4～49 mm、50～75 mm以及≥77 mm。傾向得分匹配(propensity score matching,PSM)前分別對兩組病人生存資料進行分析，結(jié)果顯示，化療組病人總體中位生存時間為21個月(95%CI:19.50～22.49)，腫瘤特異性中位生存時間為21個月(95%CI:19.36～22.64)；而聯(lián)合手術(shù)組病人總體中位生存時間為33個月(95%CI:31.88～34.12)，腫瘤特異性中位生存時間為35個月(95%CI:33.69～36.31)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，化療組病人的OS和CSS均低于聯(lián)合組。見圖2。

圖1 病例篩選流程圖

圖2 匹配前兩組病人的OS和CSS比較

2.匹配前后兩組病人基線特征比較：在納入研究的兩組病人中，病人性別、腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小、種族、婚姻狀態(tài)、T分期、N分期、CEA等比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。采用PSM匹配方法平衡兩組基線特征差異后，最終按1∶1比例匹配篩選出1 168例病人，其中化療組和聯(lián)合組分別584例。對匹配后兩組病例特征進行分析后顯示，兩組病例的傾向性評分分布具有一致性，并且匹配評分效果穩(wěn)定可靠，這說明匹配后兩組的病例數(shù)據(jù)具有更好的可比性?；诖嘶A(chǔ)，比較匹配后的兩組病人基線特征差異情況，結(jié)果顯示，兩組病人基線特征差異明顯縮小(表1)。

表1 兩組匹配前后人口學(xué)及腫瘤基線特征比較

3.匹配后兩組病人生存資料的比較：匹配后分別對兩組病人預(yù)后情況進一步驗證分析，結(jié)果顯示：化療組病人總體中位生存時間為21個月(95%CI:19.32～22.68)，腫瘤特異性中位生存時間為21個月(95%CI:19.12～22.88)；聯(lián)合組總體中位生存時間為35個月(95%CI:31.59～38.40)，腫瘤特異性中位生存時間為38個月(95%CI:34.25～41.75)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果進一步肯定CRLM病人采用聯(lián)合原發(fā)灶切除的治療較單純化療具有更高的臨床應(yīng)用價值(圖3)。

圖3 匹配后兩組病人OS和CSS的比較

4.匹配后聯(lián)合組病人的預(yù)后影響因素分析見表3。在PSM匹配改善兩組病人基線特征差異后，利用Cox風(fēng)險回歸模型對聯(lián)合組中病人的生存預(yù)后進行單因素分析，納入變量包括性別、年齡、腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤T分期、腫瘤N分期、放療和CEA等11個主要指標(biāo)(表2)。篩選其中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析，最終結(jié)果顯示,年齡、腫瘤N分期、腫瘤部位、放療和婚姻狀態(tài)等5個因素是影響CRLM病人化療聯(lián)合原發(fā)灶手術(shù)切除后生存預(yù)后的獨立危險因素。

表2 CRLM病人化療聯(lián)合手術(shù)治療的單因素分析

續(xù)表2

表3 CRLM病人化療聯(lián)合手術(shù)治療的多因素分析

討論

目前，CRLM病人的治療一直是普通外科學(xué)者關(guān)注的重點，該疾病較差的臨床預(yù)后，使得病人有效的治療受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)。對于轉(zhuǎn)移灶的處理，多主張在條件允許的情況下采取同時性切除術(shù)以改善病人預(yù)后[11]，但對于不可手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的病言，治療方案則多根據(jù)多學(xué)科診療團隊協(xié)商完成，而其中對于結(jié)直腸癌原發(fā)病灶的處理目前仍然未獲得一致意見。因此，在當(dāng)前CRLM治療進展的背景下，對原發(fā)灶手術(shù)切除進行大樣本的研究將具有重要的價值。

SEER數(shù)據(jù)庫樣本量大、結(jié)論說服力強，目前已被廣大臨床研究者采納。PSM減少了各混雜因素和選擇性傾向?qū)ρ芯拷Y(jié)果的影響，是一種能夠同時匹配多個變量因素從而平衡基線差異的方法[12-13]。在本研究中，我們利用SEER數(shù)據(jù)庫中的大量真實臨床數(shù)據(jù)，利用PSM方法研究了結(jié)直腸癌的原發(fā)灶切除對不可切除轉(zhuǎn)移灶的CRLM病人預(yù)后生存的影響。結(jié)果顯示，匹配前后聯(lián)合手術(shù)組均較單純化療組病人的OS和CSS顯著延長，說明原發(fā)灶切除對病人的長期生存預(yù)后具有明顯的優(yōu)勢。其可能原因：一方面，有研究顯示血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的形成和發(fā)展過程中具有重要作用，原發(fā)腫瘤中VEGF和EGFR表達(dá)的增加不利于病人預(yù)后，手術(shù)的切除抑制了其表達(dá)[14-15]。同時研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶的存在可能還具有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移灶癌旁組織產(chǎn)生有利于腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和生長繁殖等所需要的腫瘤微環(huán)境的作用，并且原發(fā)灶中腫瘤干細(xì)胞的存在也增加了VEGF的表達(dá)，從而誘導(dǎo)血管的新生，共同促進腫瘤的發(fā)展[16-17]。除此之外，結(jié)直腸癌原發(fā)灶中炎癥因子的持續(xù)存在也可影響腫瘤的發(fā)展，其中以IFN-γ、IL-10等為代表的炎癥因子，通過發(fā)揮抗腫瘤免疫或誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受等過程調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展[18]。因此，結(jié)直腸癌原發(fā)灶的切除可能轉(zhuǎn)變了上述各種不利影響因素，從而改善CRLM病人的預(yù)后。另一方面，隨著現(xiàn)代微創(chuàng)理念的不斷深入，各種微創(chuàng)技術(shù)如腹腔鏡輔助手術(shù)、機器人輔助手術(shù)的逐步發(fā)展成熟，這提高了腫瘤原發(fā)灶的手術(shù)切除效果、減少了不良反應(yīng)、縮短了術(shù)后恢復(fù)時間，這使得病人具有較高的生活質(zhì)量并且也能夠較早地開始全身的系統(tǒng)性化療，從而提高病人預(yù)后[19-20]。

針對病人的獨立預(yù)后因素分析中，腫瘤原發(fā)部位對病人的預(yù)后影響目前仍具有爭議。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤原發(fā)位置對CRLM病人術(shù)后的長期生存預(yù)后改善無明顯差異[21]，而部分學(xué)者卻認(rèn)為，與左側(cè)原發(fā)病灶相比，右側(cè)原發(fā)病灶的病人預(yù)后不良因素較多且預(yù)后較差[22-23]。本研究結(jié)果支持后者的觀點，右半結(jié)腸病灶病人OS和CSS均較左半結(jié)腸病人更短，同時還展示出原發(fā)灶位于直腸的病人預(yù)后風(fēng)險也相對較低。近年來研究發(fā)現(xiàn)，婚姻狀態(tài)可能對結(jié)直腸癌病人的預(yù)后具有重要影響[24]。本次研究初次探討了婚姻狀態(tài)對CRLM病人生存預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，較非婚姻狀態(tài)的病人而言，處于婚姻狀態(tài)的病人均可在OS和CSS方面獲益。除此之外，本研究結(jié)果還展示出病人高齡、較晚的N分期以及未行放療等因素是影響CRLM病人生存預(yù)后的獨立危險因素。

綜上所述，對于轉(zhuǎn)移灶不可切除而能耐受手術(shù)的CRLM病人，結(jié)直腸癌原發(fā)灶的切除對于病人的生存預(yù)后是有益的。但是，本研究也存在著一定的不足之處，盡管本研究以SEER數(shù)據(jù)庫中大量的真實數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，但比如病人的具體手術(shù)方式、化療方案及療程、放療劑量和時間、腫瘤轉(zhuǎn)移時間和數(shù)目以及其他更多的檢驗指標(biāo)等數(shù)據(jù)還有所缺乏。另一方面，雖然利用PSM法對病人的基線特征差異進行了平衡，但是由于存在多種因素的相互影響，仍有部分參量無法取得平衡。因此，未來仍需要多中心的、大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行進一步的驗證。