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        帕托珠利混懸液對靶動物仔豬的安全性評價

        2021-07-08 01:01:12王震許琴瑟張偉高嫣珺聶雅霍皓遠肖文華卜仕金
        畜牧與獸醫(yī) 2021年7期
        關(guān)鍵詞:懸液血常規(guī)生化

        王震,許琴瑟,張偉,高嫣珺,聶雅,霍皓遠,肖文華,卜仕金*

        (1.揚州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,江蘇 揚州 225009;2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 揚州 225009;3.江蘇農(nóng)牧科技職業(yè)學(xué)院,江蘇 泰州 225300)

        帕托珠利又名托曲珠利砜,是托曲珠利的一種主要活性代謝產(chǎn)物[1],不僅具有抗球蟲活性,而且對新孢子蟲、弓形蟲、鞭毛蟲等原蟲也均顯示出良好的活性[2]。德國拜爾公司已率先將該活性成分開發(fā)用于治療馬原蟲性腦脊髓炎(EPM),并于2001年獲美國FDA批準上市[3-4]。鑒于托曲珠利在控制仔豬球蟲病方面的成功應(yīng)用,近期湖北龍翔藥業(yè)科技股份有限公司研制出一種5%帕托珠利混懸液新制劑,擬用于預(yù)防仔豬球蟲病。前期臨床藥效試驗表明,5%帕托珠利口服混懸液按15~20 mg/kg單次口服給藥,對仔豬球蟲病有良好的防治效果,藥效與20 mg/kg托曲珠利溶液相當[5]。本試驗旨在進一步評價帕托珠利混懸液對靶動物—哺乳期仔豬用藥的安全性,該研究不僅對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要參考價值,而且是申報新獸藥時必需提供的一項研究資料。

        1 材料與方法

        1.1 供試藥品

        5%帕托珠利口服混懸液(批號20180501),由湖北龍翔藥業(yè)科技股份有限公司提供。

        1.2 儀器

        貝克曼Unicel Dxc800 synchron型全自動生化分析儀、Sysmex XE-2100型全自動血液分析儀、CX2型OLYMPUS顯微鏡、JA2003型電子天平。

        1.3 受試動物及飼養(yǎng)管理

        32只3~5日齡健康蘇姜仔豬,公母各半,由江蘇畜牧現(xiàn)代科技園國家級姜曲海豬保種場提供。試驗前采用耳號及豬舍號進行識別標記。受試仔豬選自4窩母豬。仔豬跟隨母豬分別安置在不同的產(chǎn)床,場所符合分娩母豬要求。仔豬可以自由吮。房間自然通風(fēng)。仔豬在保溫箱中休息,通過電熱板加熱取暖,溫度保持在25~32 ℃。房間溫度保持在18~25 ℃,濕度保持在30%~70%。自然采光,每天采光時間不低于10 h。

        1.4 分組及給藥

        采用分層區(qū)組隨機化方法,將32只3~5日齡仔豬隨機分為4組,每組8只,公母各半[6]。采取多劑量水平給藥,給藥劑量分別為0、1、3、5倍最大推薦劑量。具體分組及給藥如表1。

        1.5 給藥途徑及給藥時間

        口服給藥,口服時將藥物置于試驗仔豬舌根處讓其自然吞咽。共給藥3次,每次間隔3 d。于最后1次(第9天)給藥結(jié)束繼續(xù)觀察1周。

        1.6 試驗期間臨床觀察

        給藥前后觀察并記錄受試動物的臨床體征,給藥后6 h每小時觀察一次,之后在8、12、24 h分別進行觀察,了解是否有嘔吐或其他異常情況。平時上、下午各1次,觀察內(nèi)容包括但不限于皮膚、被毛、眼睛及分泌物、外觀、口腔分泌物、口腔黏膜、哺乳行為、糞便性狀、呼吸情況和行為等是否有異常。

        表1 試驗分組及給藥

        1.7 增重和體溫變化

        于給藥前第0、5、10、16天逐只進行體溫測量和稱重。

        1.8 血常規(guī)和血液生化檢測

        所有受試仔豬分別在第3次給藥結(jié)束后及觀察期結(jié)束后24 h內(nèi),于前腔靜脈采集血樣。血樣一分為二,其中一份裝入有抗凝劑的試管進行血常規(guī)分析,另一份裝入無抗凝劑試管,析出血清后進行血液生化檢查。其中血常規(guī)檢測包括紅細胞總數(shù)(RBC)、白細胞總數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板總數(shù)(PLT)、紅細胞壓積(HCT)、平均血紅蛋白含量(MCH)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)等參數(shù),血液生化檢測包括總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLOB)、白/球比(A/G)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酐(CREA)、尿素(UREA)、血糖(GLU)、鈉、鉀、鈣、磷等參數(shù)。

        1.9 病理檢查

        試驗結(jié)束后,對所有存活的仔豬進行撲殺,進行大體組織病理學(xué)檢查,如有疑似與藥物相關(guān)的肉眼可見的異常損傷,則采集該異常組織供進一步組織病理學(xué)檢查。對未見明顯異常病變的組織則采集新鮮組織和主要臟器,對采集的組織樣品用10%福爾馬林固定保存,以供進一步組織病理學(xué)檢查[7]。

        1.10 數(shù)據(jù)處理

        采用SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件進行顯著性檢驗。各組數(shù)據(jù)以“平均值±標準差”表示。采用方差分析對各組間增重、血液生理生化等指標進行分析,P<0.05表示差異顯著。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床表現(xiàn)

        試驗期間,空白對照組和各劑量試驗組動物均無死亡。對照組中4406號仔豬精神略差,被毛粗糙,搶奶困難;3倍劑量組中4105號仔豬精神稍差,皮膚干燥,被毛粗糙,搶奶困難。除此外,其他受試動物精神狀態(tài)均良好,給藥后未出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象,吮乳行為及排便等均正常。

        2.2 增重與體溫變化

        各劑量組體重變化見表2,體溫變化見表3。在完整的試驗期間內(nèi),數(shù)據(jù)表明1倍劑量組、3倍劑量組相5倍劑量組增重稍大于空白組,但各劑量組之間無顯著差異(P>0.05)。試驗結(jié)束后測得各試驗組體溫低于初始體溫,但保持總體穩(wěn)定。表明5%帕托珠利混懸液對仔豬生長無抑制作用,對仔豬生長不會產(chǎn)生不利影響。

        表2 帕托珠利混懸液對仔豬生長性能的影響(n=8)

        表3 帕托珠利混懸液對仔豬體溫的影響(n=8) ℃

        2.3 血常規(guī)及血液生化參數(shù)檢測結(jié)果

        在最后一次給藥結(jié)束后及觀察期結(jié)束后各組仔豬的血常規(guī)及血清生化測定結(jié)果分別見表4~7。

        表4 第3次給藥結(jié)束后各組仔豬血常規(guī)參數(shù)測定結(jié)果(n=8)

        統(tǒng)計分析顯示:在最后一次給藥結(jié)束后,血常規(guī)與對照組相比,1倍劑量組嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞計數(shù)差異顯著(P<0.05);3倍劑量組嗜中性粒細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞壓積差異顯著(P<0.05);5倍劑量組嗜中性粒細胞差異顯著(P<0.05),其他無顯著性差異。血清生化測定結(jié)果與對照組相比,1倍劑量組球蛋白、ALT、肌酐和鈣離子差異顯著(P<0.05),3倍劑量組、5倍劑量組ALT、肌酐差異顯著(P<0.05)。在觀察期結(jié)束后各組血清生化及血常規(guī)參數(shù)均無顯著性差異(P>0.05),且處于正常范圍內(nèi),表明帕托珠利混懸液在5倍最大推薦劑量下對仔豬的血常規(guī)和血清生化指標無影響。

        表5 第3次給藥結(jié)束后各組仔豬血液生化參數(shù)測定結(jié)果(n=8)

        表6 觀察期結(jié)束后各組仔豬血常規(guī)參數(shù)測定結(jié)果(n=8)

        表7 觀察期結(jié)束后各組仔豬血液生化參數(shù)測定結(jié)果(n=8)

        2.4 病理學(xué)變化

        試驗結(jié)束后處死各組所有存活仔豬并進行尸檢,均未見明顯眼觀病變。對5倍劑量組和對照組仔豬剖檢進行組織病理學(xué)檢查均未見明顯異常病變:心肌細胞排列整齊且間隙正常,無充血及炎性細胞出現(xiàn)(圖1);肝細胞(圖2)、脾細胞(圖3)形態(tài)完整,肺泡大小正常且無炎性細胞出現(xiàn)(圖4);腎小球、腎小囊、腎小管管腔正常(圖5)。此外,十二指腸和空腸皺壁及腸絨毛形態(tài)正常,無脫落萎縮等情況,腸黏膜下層可見腸腺;淋巴結(jié)中皮質(zhì)及髓質(zhì)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)正常,淋巴竇未見充血現(xiàn)象(圖片略)。

        A. 對照組;B. 5倍劑量組

        A. 對照組;B. 5倍劑量組

        A. 對照組;B. 5倍劑量組

        A. 對照組;B. 5倍劑量組

        A. 對照組;B. 5倍劑量組

        3 討論

        靶動物安全性研究其實是一種毒性研究,其目標是證明在推薦的應(yīng)用條件下藥品對靶動物的安全性、與這種藥物的毒性相關(guān)的癥狀和影響,以及如果5倍的最大推薦劑量水平或更少對靶動物具有毒性,則毒性研究應(yīng)證明這種藥品對動物健康或生產(chǎn)無明顯不良反應(yīng)的最大劑量水平。靶動物安全性試驗通過臨床癥狀觀察、組織病理學(xué)觀察、血常規(guī)指標和血液生化指標來發(fā)現(xiàn)尚處在開發(fā)階段的新獸藥,過量和延長用藥時間是否會導(dǎo)致與藥物有關(guān)的不良反應(yīng),從而確定該藥的安全范圍[8]。

        本試驗中,試驗期間所有仔豬均存活,僅對照組和3倍劑量組中各有一頭仔豬因搶奶困難,增重較差外,其他受試動物的精神狀況均良好,哺乳行為、排便均無異常。所有仔豬給藥期間均未出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)。第3次給藥結(jié)束后,與空白對照組相比,1倍劑量組的平均嗜酸性粒細胞含量較高;1倍、3倍、5倍劑量組的平均嗜中性粒細胞含量均有不同程度升高;3倍劑量組紅細胞含量、血紅蛋白含量以及紅細胞壓積偏低。由于新生仔豬尚處于哺乳階段,各項血液參數(shù)不穩(wěn)定[9],因此沒有證據(jù)表明與給藥劑量存在相關(guān)性。在觀察期結(jié)束后,各劑量組的平均血常規(guī)參數(shù)間均無明顯差異。

        肌酐是肌肉在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,主要經(jīng)腎小球濾過排出體外。肌酐正常指標為44~133 μmol/L,過高的肌酸含量表示腎臟出現(xiàn)損傷,腎功能不全。給藥后血液生化參數(shù)顯示,與空白對照組相比較,各受試藥物組的肌酸水平均稍有升高,但腎臟組織病理學(xué)檢查均未見異常,表明帕托珠利對腎臟無影響。

        谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶主要分布于肝細胞中,肝細胞有炎癥、壞死、中毒等造成肝細胞損傷時,便會釋放入血,使轉(zhuǎn)氨酶上升[9]。試驗結(jié)束后各劑量組血液生化參數(shù)與空白對照組相比,無顯著性差異,且均在正常范圍內(nèi),綜合肝臟病理切片表明高劑量5%帕托珠利混懸液對仔豬肝臟無損傷。

        本試驗中,5%帕托珠利混懸液3次給藥后,1、3、5倍劑量組與空白對照組相比較,血常規(guī)、血液生化指標均差異不顯著,各劑量組之間無明顯差異;對照組和5倍劑量組中剖檢仔豬的主要臟器均未發(fā)現(xiàn)異常,組織病理學(xué)檢查亦未見明顯病理變化。試驗期間未觀察到其他不良事件。研究表明,5%帕托珠利混懸液按推薦劑量使用對仔豬具有較高的安全性。

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