曹盼 梁礦立 袁吉欣 李永波 陳瑞 張志飛 仵倩紅

耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)是指耐藥結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)所引起的結(jié)核病，因其病程長、傳染性強(qiáng)、療效差、死亡率高、治療費(fèi)用高，對患者和健康人群造成了嚴(yán)重威脅，是新世紀(jì)結(jié)核病控制的最大難題之一[1]。利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)定義為MTB對利福平耐藥，無論對其他抗結(jié)核藥物是否耐藥，包括利福平單耐藥結(jié)核病(rifampicin mono-resistant tuberculosis,RMD-TB)、利福平多耐藥結(jié)核病(rifampicin polydrug-resistant tuberculosis,RPR-TB)以及耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(exetensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)[2]。世界衛(wèi)生組織[3]《全球結(jié)核病報告2020》指出，2019年全球有46.5萬例RR-TB，其中78%為MDR-TB，估計死亡例數(shù)為18.2萬。世界衛(wèi)生組織和中華人共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS 196—2017結(jié)核病分類》[2]單獨(dú)將RR-TB 加入耐藥肺結(jié)核分型之中并強(qiáng)調(diào)其發(fā)病率和病死率，說明：(1)利福平作為一線抗結(jié)核藥，其在臨床診療工作中的重要地位；(2)提醒結(jié)核病相關(guān)醫(yī)務(wù)人員，MTB對利福平耐藥是非常普遍且嚴(yán)重的問題，必需引起高度重視。陳根銘等[4]指出，如果早期診斷RR-TB，并給予針對性治療，對RR-TB患者至關(guān)重要。目前，RR-TB的診斷金標(biāo)準(zhǔn)主要為傳統(tǒng)的體外藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility test，DST)，但其獲取結(jié)果時間長(一般需8～12周)，可能會使患者錯過最佳治療時機(jī)，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。新的分子生物學(xué)快速檢測方法如GeneXpert MTB/RIF,雖可快速、精準(zhǔn)獲取藥敏結(jié)果，但由于其技術(shù)要求高、價格昂貴，通常不作為常規(guī)檢測手段[5]。有國內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為，CT能在DR-TB的早期診斷上發(fā)揮重要作用[6]。目前，單耐藥肺結(jié)核(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)、MDR-TB以及它們與藥物敏感性肺結(jié)核的影像對比分析已有較多的文獻(xiàn)報道[4,7-8]。王毅翔等[6]認(rèn)為厚壁多發(fā)空洞病變是提示診斷MDR-TB最有意義的放射學(xué)征象，但國內(nèi)外文獻(xiàn)對RR-TB的空洞大小、空洞壁厚度和形態(tài)等細(xì)節(jié)缺乏描述和研究，尤其對初治與復(fù)治空洞性RR-TB 的空洞特點(diǎn)對比分析研究甚少。筆者收集2020年1月1日至2021年1月31日在陜西省結(jié)核病防治院住院的空洞性RR-TB患者臨床和CT資料，并按照患者治療史將患者分為初治組和復(fù)治組，通過回顧性分析對比初治組和復(fù)治組患者的臨床特征和胸部CT征象，尤其是二者CT圖像中空洞的細(xì)節(jié)，從而提高對初治及復(fù)治空洞性RR-TB的認(rèn)識。

資料和方法

一、 研究對象

收集2020年1月1日至2021年1月31日陜西省結(jié)核病防治院住院并經(jīng)羅氏比例法DST檢查確診的空洞性RR-TB患者72例，將患者分為初治組和復(fù)治組，其中初治組患者34例，男24例，女10例；復(fù)治組患者38例，男31例，女7例。

二、入組標(biāo)準(zhǔn)

1．納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初治組和復(fù)治組均進(jìn)行痰培養(yǎng)并菌種鑒定為MTB；(2)符合下列情況之一為初治耐藥結(jié)核病(new drug-resistant tuberculosis，NDR-TB)患者：①從未服用抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療的患者；②服用抗結(jié)核藥物未滿1個月的患者；(3)符合下列情況之一為復(fù)治耐藥結(jié)核病(relapsing drug-resistant tuberculosis，RDR-TB)患者：①既往接受過抗結(jié)核治療；②服用抗結(jié)核藥物超過1個月；(4)所有患者均行體外DST證實(shí)為RR-TB；(5)所有患者胸部CT平掃至少有1個可見的空洞。所有患者的DST和菌種鑒定都來自陜西省結(jié)核病防治院。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：CT平掃圖像缺失、單側(cè)肺行手術(shù)切除及HIV感染的患者。

3．診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核診斷及RR-TB診斷均根據(jù)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[9]和《WS 196—2017結(jié)核病分類》[2]。

三、 CT檢查方法和圖像分析評價

1.CT檢查：使用日立Scenaria型64排螺旋CT。訓(xùn)練患者在吸氣末屏氣掃描，掃描范圍從肺尖到肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流采用自動毫安技術(shù)，層厚、層距均為5 mm，螺距為1。

2.CT圖像分析評價：所有CT圖像由影像科2名高年資主治醫(yī)師共同進(jìn)行閱片，分析并觀察兩組CT征象，如果結(jié)論不一致，共同討論并達(dá)成一致意見。評價病變的CT征象包括：空洞(包括空洞數(shù)量、空洞累及肺葉數(shù)、空洞壁最大厚度、空洞最大內(nèi)徑、空洞壁類型、空洞累及單側(cè)肺還是雙側(cè)肺、空洞內(nèi)壁是否光滑、空洞是否伴液平、空洞壁是否有鈣化、空洞周圍是否有衛(wèi)星病灶)、支氣管病變(包括支氣管是否有擴(kuò)張、支氣管管壁有無增厚、管腔有無狹窄、支氣管有無閉塞)、肺實(shí)變、肺不張、毀損肺、樹芽征、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大、肺氣腫、游離胸腔積液、包裹性胸腔積液、胸膜增厚粘連、肺內(nèi)鈣化灶、縱隔淋巴結(jié)鈣化。

空洞壁厚度及空洞最大內(nèi)徑均在PACS系統(tǒng)內(nèi)采用手動光標(biāo)法測量。空洞壁厚度為垂直洞壁切線方向上的最大厚度?？斩醋畲髲绞强斩磧?nèi)壁之間的最大距離，存在多個空洞時測量內(nèi)徑最大的空洞。根據(jù)文獻(xiàn)[10]中結(jié)核空洞壁厚度及分類的定義，將空洞壁厚度≥3 mm定義為厚壁空洞，<3 mm定義為薄壁空洞，此外無壁空洞又稱蟲噬樣空洞，常見于肺結(jié)核的特殊類型干酪性肺炎，由于其洞壁模糊，無法測量，僅可測量其內(nèi)徑，故在本研究中將無壁空洞歸于薄壁空洞范圍內(nèi)。

四、 實(shí)驗(yàn)室檢查方法

兩組患者均采用改良羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)，體外DST采用比例法(藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、卷曲霉素、卡那霉素、對氨基水楊酸鈉、左氧氟沙星、力克菲蒺、阿米卡星、利福噴丁、丙硫異煙胺)。

五、 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者的臨床資料對比

72例RR-TB患者中，男性55例(76.39%)，女性17例(23.61%)；平均年齡(42.33±15.83)歲；咳嗽咳痰患者64例(88.89%)；咯血患者21例(29.17%)；發(fā)熱患者24例(33.33%)；胸痛患者12例(16.67%)；胸悶氣短患者25例(34.72%)；糖尿病患者16例(22.22%)；矽肺患者1例(1.39%)。

按研究組別分初治組34例(47.22%)和復(fù)治組38例(52.78%)。復(fù)治組患者在性別、年齡、咳嗽咳痰、咯血、發(fā)熱、胸痛、胸悶氣短、糖尿病、矽肺的發(fā)生率與初治組患者間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 各項(xiàng)臨床資料在初治組與復(fù)治組患者中的分布情況

二、兩組患者的胸部CT空洞特征對比

72例患者胸部CT測量空洞有關(guān)數(shù)據(jù)：空洞數(shù)量M(Q1，Q3)為3.5(1.0，7.5)個；<3個空洞者31例(43.06%)，≥3個空洞者41例(56.94%)；空洞累及1個肺葉者40例(55.56%)，空洞累及1個以上肺葉者32例(44.44%)?？斩醋畲蟊诤駷?10.95±6.67) mm，空洞最大內(nèi)徑M(Q1，Q3)為16.45(10.37,27.31) mm。胸部CT表現(xiàn)為薄壁空洞者2例(2.78%)，厚壁空洞者63例(87.50%)，無壁空洞者7例(9.72%)；空洞累及單側(cè)肺者48例(66.67%)，空洞累及雙側(cè)肺者24例(33.33%)；空洞內(nèi)壁光滑者66者(91.67%)，空洞內(nèi)壁不光滑者6例(8.33%)；空洞伴液平者6例(8.33%)；空洞壁鈣化者22例(30.56%)；空洞周圍有衛(wèi)星病灶者72例(100.00%)。兩組患者空洞特征對比，其中復(fù)治組的空洞數(shù)量M(Q1，Q3)為(5.0(2.0,10.0)個，顯著多于初治組[(2.0(1.0,5.0)個](Z=2.020，P<0.05)；復(fù)治組空洞最大內(nèi)徑M(Q1，Q3)為19.40(13.09,34.09) mm，顯著大于初治組[12.31(5.35,22.97) mm](Z=2.662，P<0.05)；復(fù)治組發(fā)生空洞壁鈣化16例[42.11%(16/38)]，與初治組6例[17.65%(6/34)]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.059，P<0.05)(圖1～6)。但兩組患者空洞累及的肺葉數(shù)、空洞最大壁厚、洞壁類型、空洞累及單雙肺情況、空洞內(nèi)壁光滑程度、空洞伴液平、空洞周圍衛(wèi)星病灶等征象差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2，圖1～6)。

表2 不同空洞CT表現(xiàn)在初治組和復(fù)治組的分布情況

圖1～2 患者，男，42歲，復(fù)治RR-TB患者(MDR-TB，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素均耐藥)，雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)灶，并多發(fā)空洞(空洞數(shù)量11個)，空洞累及雙肺，空洞壁薄厚不一，內(nèi)壁光滑，空洞最大內(nèi)徑約40.21 mm，周圍可見衛(wèi)星病灶，兩肺肺氣腫，縱隔淋巴結(jié)腫大，部分區(qū)域鈣化 圖3 患者，男，45歲，復(fù)治RR-TB患者(MDR-TB，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示異煙肼、利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類耐藥)，雙肺多發(fā)片狀、結(jié)節(jié)灶，并多發(fā)空洞，空洞累及雙肺，空洞壁厚，內(nèi)壁光滑，右肺上葉實(shí)變，部分損毀，可見鈣化灶，部分空洞壁鈣化 圖4 患者，女，19歲，初治RR-TB患者(RMD-TB，藥物敏感性試驗(yàn)顯示利福平單耐藥)。右肺上葉孤立厚壁空洞，空洞單累及右肺上葉，周圍可見衛(wèi)星病灶，空洞最大內(nèi)徑約1.53 mm 圖5 患者，女，72歲，初治RR-TB患者(RMD-TB，藥物敏感性試驗(yàn)顯示利福平單耐藥)。左肺上葉孤立厚壁空洞，空洞單累及左肺上葉，周圍可見衛(wèi)星病灶，空洞最大內(nèi)徑約2.06 mm 圖6 患者，男，24歲，初治RR-TB患者(RMD-TB，藥物敏感性試驗(yàn)顯示利福平單耐藥)，男，24歲。右肺上葉孤立厚壁空洞，空洞單累及右肺上葉，周圍可見衛(wèi)星病灶，空洞最大內(nèi)徑約3.06 mm

三、兩組患者非空洞CT特征對比

72例患者胸部CT掃描顯示，有支氣管擴(kuò)張42例(58.33%)，支氣管增厚狹窄61例(84.72%)，支氣管閉塞22例(30.56%)，肺實(shí)變48例(66.67%)，肺不張9例(12.50%)，毀損肺21例(29.17%)，有樹芽征72例(100.00%)，肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大44例(61.11%)，肺氣腫20例(27.78%)，游離胸腔積液8例(11.11%)，包裹性胸腔積液4例(5.56%)，肺內(nèi)有鈣化灶28例(38.89%)，胸膜增厚粘連51例(70.83%)，胸膜鈣化4例(5.56%)，縱隔淋巴結(jié)鈣化21例(29.17%)。

復(fù)治組肺實(shí)變發(fā)生率為78.95%(30/38)，毀損肺發(fā)生率為39.47%(15/38)，肺氣腫發(fā)生率為39.47%(15/38)，肺內(nèi)鈣化灶發(fā)生率為52.63%(20/38)，均高于初治組[52.94%(18/34)、17.65%(6/34)、14.71%(5/34)、23.53%(8/34)]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為5.461、4.138、5.487、6.395，P值均<0.05)(表3，圖2～3)。復(fù)治組患者支氣管擴(kuò)張、支氣管增厚狹窄、支氣管閉塞、肺不張、樹芽征、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大、游離胸腔積液、包裹性胸腔積液、胸膜增厚粘連、胸膜鈣化、縱隔淋巴結(jié)鈣化發(fā)生率與初治組患者的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 非空洞CT表現(xiàn)在初治組與復(fù)治組的分布情況

討 論

有研究表明，結(jié)核空洞是DR-TB發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)[11]，但目前國內(nèi)外大部分研究未深入對RR-TB 的空洞病變特征進(jìn)行詳細(xì)分析[6]，而且既往文獻(xiàn)主要針對初治或復(fù)治的MR-TB、MDR-TB、XDR-TB三型影像學(xué)征象進(jìn)行對比分析研究[4,12-17]。本研究將空洞性RR-TB分為初治組和復(fù)治組，主要分析和對比了兩組在CT空洞病變方面的特征。結(jié)果顯示：復(fù)治組患者的空洞數(shù)量要顯著多于初治組，且復(fù)治組的空洞最大內(nèi)徑也顯著大于初治組。

續(xù)表2

有研究表明，MDR-TB患者敏感度低但特異度高的唯一CT征象是多發(fā)厚壁空洞，尤其是空洞數(shù)量≥3個及空洞直徑≥30 mm[7]。王毅翔等[6]分析了17篇與MDR-TB相關(guān)的影像學(xué)征象文章后得出，厚壁多發(fā)空洞病變是提示MDR-TB診斷最有意義的影像學(xué)征象，MDR-TB患者平均空洞數(shù)量可能≥3個。Kiyan等[16]認(rèn)為多發(fā)空洞是獲得性耐藥結(jié)核病的顯著特點(diǎn)，可能與空洞數(shù)量越多，鄰近肺門、大血管或胸膜(葉間胸膜)的概率越高，由此受牽拉而不易閉合有關(guān)。楊佳等[8]指出，復(fù)治組DR-TB空洞數(shù)量明顯高于初治組，可能因?yàn)閺?fù)治組患者至少進(jìn)行了長達(dá)幾個月抗結(jié)核治療，因此患病時間較初治組更長，空洞出現(xiàn)的概率更大，空洞數(shù)量隨著患病時間的延長而增多。本研究中復(fù)治組空洞數(shù)量明顯多于初治組，與文獻(xiàn)[8]報道相符。

本研究中，復(fù)治組空洞最大內(nèi)徑明顯大于初治組，復(fù)治組空洞最大內(nèi)徑中位數(shù)為19.40 mm，兩組合計空洞最大內(nèi)徑中位數(shù)為16.45 mm，與文獻(xiàn)報告的MDR-TB患者空洞直徑≥30 mm不符[8]。造成不符的原因可能是由于本研究中MDR-TB患者較少，所以導(dǎo)致空洞的最大直徑有所不同，其次本研究測量的空洞直徑均為其最大內(nèi)徑，而文獻(xiàn) [8]未定義空洞最大直徑的概念，有可能測量的是整個病灶的最大直徑，也可能造成二者關(guān)于空洞直徑的統(tǒng)計學(xué)差異。而本研究中復(fù)治組空洞最大內(nèi)徑上四分位數(shù)(Q3)為34.09 mm，與文獻(xiàn)[7]報告相符，可能與復(fù)治組中存在XDR-TB患者有關(guān)。XDR-TB是所有肺結(jié)核中最嚴(yán)重的類型，并發(fā)毀損肺和多發(fā)空洞更為常見，在抗結(jié)核治療過程中，空洞增大增多，空洞縮小及閉合率低，導(dǎo)致其空洞最大內(nèi)徑在所有DR-TB類型中測量值最大[18-19]，而空洞內(nèi)徑即空洞的大小與空洞病變內(nèi)細(xì)菌載量以及空洞內(nèi)細(xì)菌濃度呈正相關(guān)[7,20-24]，從而導(dǎo)致耐藥自發(fā)突變概率增加，因此大空洞更與MDR-TB和XDR-TB相關(guān)[7,19]。

Cheon[19]提出厚壁空洞與MDR-TB及XDR-TB的發(fā)生密切相關(guān)，與MDR-TB空洞相比，XDR-TB的空洞壁更厚。Lyu等[25]解釋，厚壁空洞耐藥機(jī)制為結(jié)核空洞壁有屏障作用，尤其厚壁空洞，可大幅度降低抗結(jié)核藥物的滲透性，而且空洞周圍血管少，缺乏血供，通過血流向空洞內(nèi)滲透的抗結(jié)核藥物量更少，空洞壁血藥濃度維持在較低水平，難以有效抑菌及殺菌，空洞內(nèi)大量隱匿的MTB得以存活，從而使空洞內(nèi)反復(fù)持續(xù)排菌，逐步誘發(fā)形成DR-TB。還有文獻(xiàn)認(rèn)為，空洞壁厚意味著MTB高負(fù)荷量，增加了耐藥細(xì)菌種群建立的可能，從而促使自發(fā)基因突變產(chǎn)生耐藥性[18,26-27]。本研究72例RR-TB患者平均空洞最大壁厚均數(shù)為10.95 mm，絕大部分患者為厚壁空洞(63例)，其余為薄壁空洞(2例)和無壁空洞(7例)，與文獻(xiàn)[18]報道相符。但初治組和復(fù)治組在空洞最大壁厚方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能是本研究中所有患者均為RR-TB，MDR-TB組為厚壁空洞已有文獻(xiàn)支持[18]，初治組也主要表現(xiàn)為厚壁空洞的原因可能與前面所述的空洞耐藥機(jī)制相同[25]，這也提示影像科醫(yī)師以后在結(jié)核病患者胸部CT圖像中觀察到厚壁空洞時首先要提示臨床醫(yī)師該患者有耐藥的可能性，但不能就此判斷耐藥類型，需進(jìn)一步進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。2例薄壁空洞分別來自RMD-TB和MDR-TB患者，且均為復(fù)治，由于薄壁空洞患者數(shù)量太少，而且未查到相關(guān)文獻(xiàn)報道，因此不能得出薄壁空洞患者就能排除耐藥的可能性，亦可能是由于少數(shù)患者經(jīng)過抗結(jié)核藥物治療空洞壁厚度縮小所致，需進(jìn)一步研究。有研究認(rèn)為，初治MR-TB患者的無壁空洞顯著增多，是MR-TB發(fā)生的主要危險因素之一，有無壁空洞的患者含菌量最高，無壁空洞代表病變急且嚴(yán)重[4,28]。本研究7例無壁空洞按有無抗結(jié)核治療史統(tǒng)計，有3例為初治患者，4例為復(fù)治患者。

復(fù)治患者屬慢性遷延肺結(jié)核，結(jié)核病史較長，肺實(shí)變不易完全性吸收，向纖維化及肺組織萎縮發(fā)展，部分形成毀損肺，獲得性MDR-TB患者因病史長且經(jīng)過抗結(jié)核藥物治療，出現(xiàn)鈣化肉芽腫的概率更大，而NDR-TB病變進(jìn)展迅速且處于超敏狀態(tài)，鈣質(zhì)不易沉積。本研究中復(fù)治組肺實(shí)變、毀損肺、肺內(nèi)鈣化灶顯著多于初治組，與文獻(xiàn)報道相符合[29-31]。肺結(jié)核合并肺氣腫時將一定程度增加耐藥風(fēng)險，慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期經(jīng)常使用氟喹諾酮類藥物治療，而該類藥物為最新結(jié)核病治療方案的核心，其間斷性使用為引起RR-TB的重要危險因素[32]。本研究中復(fù)治組肺氣腫患者顯著多于初治組，與文獻(xiàn)報道相符，與復(fù)治組患病時間長，肺組織纖維化及瘢痕牽拉有關(guān)[4]?！皹溲空鳌睅缀跏撬谢顒有苑谓Y(jié)核的特征表現(xiàn)，該CT征象與是否耐藥無關(guān)，本研究兩組患者均出現(xiàn)“樹芽征”表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報道相符[33]。

由于本研究為回顧性研究，樣本量較少且樣本代表性不夠，尤其是RR-TB中RMD-TB樣本量不足，且包含利福平耐藥之外的其他藥物耐藥，如MDR-TB中既包含利福平耐藥，同時也包括異煙肼耐藥，選擇偏倚和藥物混雜因素難以避免，未納入帶有空洞的藥物敏感性肺結(jié)核組作為對照也是本研究的不足，需要進(jìn)一步研究予以明確。

總之，空洞性RR-TB患者CT表現(xiàn)呈多發(fā)空洞、空洞內(nèi)徑較大、空洞壁鈣化、肺實(shí)變、毀損肺、肺氣腫、肺內(nèi)鈣化灶等征象時，高度提示RR-TB可能，特別需懷疑復(fù)治RR-TB可能；而初治RR-TB的CT表現(xiàn)雖不如復(fù)治重，但也具有多發(fā)空洞、空洞內(nèi)徑較大等特點(diǎn)。因此，對于初治和復(fù)治肺結(jié)核患者，單依靠CT表現(xiàn)不能確診是否為耐藥肺結(jié)核，更不能依據(jù)影像表現(xiàn)進(jìn)行分型，需提示臨床盡早行DST明確是否耐藥以及耐藥類型，使醫(yī)生及時為患者制定用藥方案，同時CT表現(xiàn)可以為后續(xù)治療預(yù)后情況提供對比，可以作為療效好壞的重要評價指標(biāo)，從而使得空洞性RR-TB患者得到及時有效的診治。