文 毅，汪偌寧，鄭 鑫，華 瑾，潘方華，孫 韻，彭瓊美，朱 賀，韓 晟

1. 思派智慧大藥房（廣州）有限公司（510288 廣州）

2. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部繼續(xù)教育處（100191 北京）

3. 北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心（100191 北京）

4. 北京大學(xué)藥學(xué)院（100191 北京）

DTP（direct to patient）藥房是指制藥企業(yè)將其產(chǎn)品經(jīng)銷權(quán)直接授權(quán)給藥房，患者在醫(yī)院獲得處方后可從藥店直接購買藥品并獲得專業(yè)指導(dǎo)與服務(wù)[1]。DTP 藥房起源于美國，通過壓縮中間環(huán)節(jié)、降低經(jīng)營成本等措施，在提供高端醫(yī)藥產(chǎn)品的同時，還可向患者提供高質(zhì)量的專業(yè)化服務(wù)，增加健康獲益。近年來隨著我國醫(yī)改的不斷深化，以藥養(yǎng)醫(yī)模式逐步破除，DTP 藥房在我國醫(yī)藥商業(yè)領(lǐng)域迅速發(fā)展[1-2]。

與傳統(tǒng)零售藥店模式不同，DTP 藥房構(gòu)建了一個聯(lián)接醫(yī)、患、藥、保的綜合服務(wù)平臺，以病人為中心提供專業(yè)化、個性化、全周期的健康管理服務(wù)。DTP 藥房經(jīng)營的品種主要是單價較高、存儲條件較為嚴格的新特藥、腫瘤藥、生物制劑等，基本已成為創(chuàng)新藥上市后的第一落腳點[3]。備受關(guān)注的 “O 藥”（納武利尤單抗注射液）和“K藥”（帕博利珠單抗注射液）均是首先通過DTP渠道來滿足患者的購藥需求。同時，作為院外重要的患者管理與服務(wù)場所，DTP 藥房對腫瘤患者的全程管理具有重要的作用和價值。一項在美國西維斯特藥藥房開展的回顧性研究顯示，在藥房藥師和患者間建立雙向的信息溝通模式可有效提高慢性粒細胞白血病患者的治療依從性[4]，但目前國內(nèi)卻鮮有研究分析及評估DTP 藥房對于腫瘤患者管理的價值。

本研究使用思派分布在全國的79 家DTP藥房日常經(jīng)營中常規(guī)收集的患者購藥及隨訪數(shù)據(jù)進行回顧性分析，了解DTP 藥房患者隨訪管理現(xiàn)狀，初步評估現(xiàn)有患者管理與服務(wù)的效果。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計與研究對象

本研究是一項基于DTP 藥房日常運營數(shù)據(jù)的真實世界研究，數(shù)據(jù)來源于思派分布在全國29 個省、自治區(qū)、直轄市共59 個城市的79 家DTP 藥房的患者購藥及隨訪數(shù)據(jù)。采用回顧性隊列研究設(shè)計方法，建立了一個使用PD-1/L1 類藥物的肺癌患者隊列。 每位患者在首次購藥時均由執(zhí)業(yè)藥師為其建立個人檔案，同時獲得其對于后續(xù)隨訪服務(wù)以及相關(guān)數(shù)據(jù)使用權(quán)限的知情同意。本研究提取了該隊列 2019 年1 月 1 日至 2021 年3 月 31 日間全部PD-1/L1 類藥物的購藥數(shù)據(jù)及患者隨訪數(shù)據(jù)。

研究對象納入標準為：①首次購藥時疾病診斷為支氣管與肺惡性腫瘤；②有至少一次隨訪記錄；③首次購買PD-1/L1 類藥物時間在2019 年1 月1 日至2021 年1 月1 日之間。隨訪接通率為隨訪記錄中患者所有接通的電話隨訪次數(shù)與DTP藥房撥打的隨訪電話總次數(shù)的比值，按其大小將患者分為低隨訪率組（隨訪接通率＜ 30%）、中隨訪率組（隨訪接通率為30% ～70%）和高隨訪率組（隨訪接通率＞ 70%）。

1.2 隨訪與數(shù)據(jù)獲取

本研究數(shù)據(jù)由患者購藥數(shù)據(jù)與隨訪數(shù)據(jù)組成。隨訪數(shù)據(jù)均通過電話隨訪獲得，內(nèi)容包括患者用藥情況、用藥后身體和疾病狀態(tài)的變化、相關(guān)不良事件、復(fù)診以及參與慈善贈藥等。首次購藥后的前3 個月，每2 周隨訪1 次；第3 ～6 個月，每1 個月隨訪1 次； 6 個月以后，每3 個月隨訪1 次直至患者脫落。若連續(xù)3 個隨訪周期電話均未成功接聽，且每個隨訪周期連續(xù)3 次電話未接通（無人接聽、掛斷、關(guān)機、停機），視為患者失訪；若出現(xiàn)電話為空號/ 錯號、患者不愿接受隨訪、失訪、死亡等任一情況, 視為患者脫落。兩個數(shù)據(jù)集通過系統(tǒng)自動生成的患者唯一編碼進行鏈接，提取患者性別、年齡、購藥總次數(shù)、慈善贈藥項目參加情況、不良事件發(fā)生情況、購藥中斷與隨訪脫落情況以及患者病情告知狀態(tài)等資料進行分析。對于存在多次購藥記錄且記錄中疾病診斷不一致的患者，以首次購藥記錄中的疾病診斷為準。

1.3 研究變量

1.3.1 購藥時長

購藥時長（月）主要來自患者的購藥記錄。觀察起點為患者在DTP 藥房的首次購藥日期（T0），臨床治療中由于療效評估或不良反應(yīng)處理，在兩次處方間可能存在一定間隔時間，故本研究未直接使用末次購藥日期作為購藥時長的觀察終點，而是在末次購藥日期（Tn）后，使用2 倍的末次購藥量折算的可用藥時長（T2x）作為間隔時間窗，并依據(jù)折算后日期（Tn+T2x）與數(shù)據(jù)提取日期Tm（2021 年3 月31 日）之間的先后關(guān)系確定觀察終點及終點時的購藥狀態(tài)。藥物獲批說明書中的用法用量為末次購藥量與用藥天數(shù)轉(zhuǎn)換的主要依據(jù)，購藥時長的計算見圖1。

圖1 購藥時長的定義及計算方法Figure 1. Definition and calculation of duration of medication

1.3.2 隨訪時長

隨訪時長（月）主要來自患者的隨訪記錄。觀察起點為患者在DTP藥房的首次購藥日期，觀察終點為該患者的末次隨訪日期，隨訪時長為末次隨訪日期減去首次購藥日期。若患者末次隨訪記錄狀態(tài)為脫落，視為患者在末次隨訪時間終止隨訪；若末次隨訪時患者仍然在訪，則該患者在末次隨訪時間做刪失處理。

1.3.3 不良事件

不良事件數(shù)據(jù)主要來自患者隨訪數(shù)據(jù)，根據(jù)不良事件出現(xiàn)的情況，將患者分為隨訪中無不良事件記錄（所有隨訪記錄中均無不良事件記錄）、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄（既往隨訪記錄中曾經(jīng)出現(xiàn)過不良事件記錄，但末次隨訪記錄中無不良事件記錄）和末次隨訪記錄中出現(xiàn)不良事件記錄三種情況。

1.3.4 患者病情告知狀態(tài)

患者病情告知狀態(tài)是指醫(yī)生或家屬是否把患者病情告知患者本人?；颊卟∏楦嬷獱顟B(tài)在購藥和隨訪數(shù)據(jù)中均有記錄，包括是、否和不詳三種情況。根據(jù)首次購藥及首次隨訪記錄共同判斷患者病情告知狀態(tài)，若二者存在矛盾，以首次隨訪記錄中的數(shù)據(jù)為準。

1.4 統(tǒng)計分析

使用R軟件（3.6.3版本）進行數(shù)據(jù)的清洗和統(tǒng)計分析。計量資料計算平均數(shù)（±SD ）或中位數(shù)（M）和四分位間距（P25～P75），根據(jù)數(shù)據(jù)分布特征采用F 檢驗或H 檢驗；計數(shù)資料計算頻數(shù)及百分比，采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。采用描述性分析及密度圖觀察購藥時長和隨訪時長數(shù)據(jù)分布情況。使用Cox 回歸模型探討購藥時長和隨訪時長的潛在影響因素，以購藥結(jié)局和隨訪結(jié)局作為結(jié)局變量，以購藥時長和隨訪時長作為時間變量，對納入的自變量分別做單因素分析和多因素分析，并對風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95% 置信區(qū)間進行估計，單因素分析中使用的所有變量均納入多因素分析。檢驗水準取α=0.05，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入12 226例患者，76.4%為男性，其中低隨訪率組1 902人（15.6%）、中隨訪率組1 448人（11.8%）、高隨訪率組8 876人（72.6%）?；颊咧形荒挲g為62歲，不同隨訪率組患者年齡無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.252）。低隨訪率組男性比例略低于其他兩組，高隨訪率組參與慈善贈藥的比例高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。隨訪中出現(xiàn)不良事件的比例在隨訪率高、中、低三組中逐漸降低（41.2% vs. 37.0%vs. 5.2%），見表1。

表1 研究人群一般特征Table 1. Characteristics of patients

2.2 購藥時長

全人群中位和平均購藥時長分別為2.33個月和3.92±3.66個月。中位和平均購藥時長均隨隨訪率的增加而延長，且三組在中位購藥時長方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。圖2報告了全人群及低、中、高隨訪率組人群購藥時長的密度曲線分布情況，盡管三組分布峰值均在2個月左右，但低隨訪率組在該峰值的分布占比最高，其次為中、高隨訪率組。在5個月時出現(xiàn)第2個分布峰值，且高隨訪率組占比高于另外2組。多因素Cox回歸分析顯示，與更長的購藥時長相關(guān)的保護因素包括參加慈善贈藥項目（HR=0.873，P＜0.001）、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄（HR=0.761，P＜0.001）、隨訪率大于70%（HR=0.790，P＜0.001），風(fēng)險因素為年齡（HR=1.003，P＜0.001）（表3）。

表2 購藥時長分布情況Table 2. Distribution of duration of medication

表3 購藥時長cox回歸分析Table 3. Cox regression analysis of medication duration

圖2 購藥時長密度曲線Figure 2. Density curve of duration of medication

2.3 隨訪時長

全人群中位和平均隨訪時長分別為3.30 和4.58±4.26 個月。中隨訪率組中位和平均隨訪時長最長，分別為4.15 和5.40±4.28 個月，三組在中位隨訪時長方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001）（表4）。圖3報告了全人群及低、中、高隨訪率組人群隨訪時長的密度曲線分布情況，低隨訪率組的分布峰值低于中、高隨訪率組，且其在分布峰值上的分布占比大于其他兩組。多因素Cox 回歸分析顯示，與更長的隨訪時長相關(guān)的保護因素包括參與慈善贈藥項目（HR=0.535，P＜0.001）、隨訪中曾經(jīng)出現(xiàn)不良事件記錄（HR=0.689，P＜0.001）、末次隨訪中出現(xiàn)不良事件記錄（HR=0.763，P＜0.001）、隨訪率30% ～70%（HR=0.688，P＜0.001）、隨訪率大于70%（HR=0. 579，P＜0.001）、患者告知狀態(tài)不詳（HR=0.881，P＜0.001），風(fēng)險因素為年齡（HR=1.003，P=0.009）（表5）。

表4 隨訪時長分布情況Table 4. Distribution of the length of follow-up

表5 隨訪時長cox回歸分析Table 5. Cox regression analysis of the length of follow-up

圖3 隨訪時長密度曲線Figure 3. Density curve of the length of follow-up

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與低隨訪率組人群相比，高隨訪率組患者治療中斷及隨訪中斷的風(fēng)險分別下降21%和42%。鑒于治療的不依從常與臨床結(jié)局不佳相關(guān)[5-8]，因此院外更加積極的患者管理可能有助于疾病的預(yù)后[9]。有研究顯示，腫瘤患者在治療中開展簡單的癥狀自我監(jiān)測和報告可獲得超過5個月的生存獲益[10]。DTP藥房承擔(dān)著特藥配送、藥學(xué)服務(wù)和患者管理的重要功能，是患者院內(nèi)治療的重要補充，也是患者全程管理不可或缺的重要環(huán)節(jié)。DTP藥房通過以下三個階段實現(xiàn)患者全病程管理服務(wù)：用藥前，通過藥品配送、用藥指導(dǎo)及咨詢服務(wù)，讓患者了解遵醫(yī)囑、足療程用藥的重要性；用藥中，通過持續(xù)的用藥咨詢服務(wù)，解答患者用藥過程中的疑惑，提高用藥依從性，讓患者了解疾病、藥品以及規(guī)范化診療的重要性；用藥后，協(xié)助患者申請慈善援助項目，并在電話隨訪服務(wù)中主動了解患者后續(xù)的用藥及治療情況，特別是不良事件，盡可能幫助患者做到藥物相關(guān)不良事件的早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。通過上述措施DTP藥房可及時發(fā)現(xiàn)隨訪接通率較低的患者，了解原因并采取有針對性的措施以提高隨訪率。

治療過程中出現(xiàn)不良事件是本研究發(fā)現(xiàn)的另一個治療時長和隨訪時長的保護因素，曾經(jīng)出現(xiàn)過不良事件的患者中斷治療與隨訪的風(fēng)險分別下降了24% 和31%。本研究人群為使用PD-1/L1類藥物的肺癌患者，相關(guān)研究已顯示，治療中出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件是肺癌患者使用免疫檢查點抑制劑治療時的一個保護性預(yù)測指標[11]，類似的相關(guān)性也在其他瘤種中有所報告[12-14]。因此在使用PD-1/L1類藥物治療過程中出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件往往伴隨著更好的療效（更長的無進展生存），發(fā)生治療和隨訪中斷的風(fēng)險也就更低。盡管如此，并不應(yīng)忽視PD-1/L1 類藥物使用過程中的不良事件，反而應(yīng)該在患者日常管理中給予更多關(guān)注，因為因不良事件導(dǎo)致的治療中斷是PD-1/L1 類藥物治療預(yù)后不佳的風(fēng)險因素[15]。DTP 藥房在患者管理中應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)可能的不良事件，并協(xié)助患者及醫(yī)生積極處理，避免因不良事件惡化導(dǎo)致的治療中斷。

PD-1/L1 類藥物價格高，患者經(jīng)濟負擔(dān)較重，因此相關(guān)企業(yè)在藥品上市的同時往往會推出慈善贈藥項目，降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。盡管本研究中僅有7% 的患者參與了慈善贈藥項目，但該項目對于提高患者購藥時長和隨訪時長已顯示出了良好的效果，參與慈善贈藥項目的患者治療和隨訪中斷的風(fēng)險分別下降13% 和46%。由于DTP 藥房在日常經(jīng)營中也會承擔(dān)慈善贈藥項目的服務(wù)工作，如何讓更多患者參與此類項目，在降低經(jīng)濟負擔(dān)的同時獲得更好的治療依從性，是DTP 藥房需要思考的方向之一。

本研究也存在一定局限性。第一，使用DTP藥房日常經(jīng)營數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)源，缺乏更多疾病及治療相關(guān)數(shù)據(jù)，存在混雜偏倚的問題。第二，本研究假設(shè)患者只選擇在思派旗下藥店購藥且中途未更換PD-1/L1 類藥物的同類產(chǎn)品，可能會低估患者的購藥時長，同時回顧性的研究設(shè)計只能揭示相關(guān)性，無法進行因果推論。第三，盡管本研究數(shù)據(jù)來源具有一定的地域覆蓋性，但DTP 藥房均為思派旗下，可能存在一定的選擇偏倚，影響結(jié)果的代表性和外推性。第四，本研究僅分析了使用PD-1/L1 類藥物的肺癌患者，在疾病和藥物的外推上存在局限。第五，藥師對于不良事件的判斷會受到專業(yè)和采集條件的限制，進而影響不良事件判斷的準確性。

本研究對DTP 藥房真實世界數(shù)據(jù)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)DTP 藥房開展的患者管理服務(wù)可延長PD-1/L1 類藥物的肺癌患者的治療時間和隨訪時間。未來DTP 藥房患者管理應(yīng)加大對低隨訪率患者的主動干預(yù)、不良事件的主動監(jiān)測和慈善贈藥項目服務(wù)工作。