張瑞，韓明鋒，李龍海，張玲玲

腫瘤病人的貧血發(fā)生率達30%～90%，腫瘤化療相關(guān)貧血（CRA）是腫瘤病人的常見不良反應，是腫瘤病人在化療治療和疾病進展過程中表現(xiàn)一種貧血形式，臨床血常規(guī)檢查以外周血紅細胞計數(shù)減少、血紅蛋白減少等表現(xiàn)。由于腫瘤本身引起的慢性失血，還有腫瘤病人的瘤體對造血骨髓的長期侵襲等造成腫瘤相關(guān)性的貧血，鐵體內(nèi)代謝存在異常情況等等，還可能與骨髓的造血功能受腫瘤細胞因子侵犯，對于血清鐵（Fe）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）降低所造成的貧血是受上述情況引起的，但對于腫瘤病人自身瘤體所釋放炎性細胞因子造成鐵調(diào)素升高，從而使鐵釋放被阻礙，造成鐵利用障礙，臨床需要排除無特異性炎癥造成的貧血的這種情況。而對于腫瘤病人慢性炎性因子使鐵調(diào)素水平升高抑制口服鐵劑的腸道吸收效果，腫瘤病人的貧血適合靜脈鐵劑補鐵。但鐵劑不合理應用易造成鐵超負荷，廣泛沉積于人體一些器官和實質(zhì)細胞組織，導致多器官功能損害如血管氧化損傷、腎小管損傷。靜脈鐵劑蔗糖鐵注射液具有起效快、體內(nèi)吸收完全、快速糾正貧血等優(yōu)點，對于口服鐵劑吸收效果不理想可以選擇應用靜脈鐵劑。蔗糖鐵注射液易發(fā)生頭痛、呼吸困難、關(guān)節(jié)痛、口腔金屬味、面部潮紅、蕁麻疹、淺表性靜脈炎、低血壓、疲乏和肝酶升高等。國內(nèi)批準的適應證用于口服鐵劑效果欠佳而需靜脈鐵劑治療的缺鐵性貧血。本研究通過對某院腫瘤科蔗糖鐵注射液的使用情況進行專項點評，點評結(jié)果上報醫(yī)務(wù)科并及時反饋到科室責任醫(yī)生，以促進臨床合理用藥水平為目的。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過阜陽市第二人民醫(yī)院美康臨床藥學管理系統(tǒng)（PASS）及銀江系統(tǒng)，檢索腫瘤科2018年3月至2019年2月所有出院病人使用蔗糖鐵注射液的病歷，共檢索病歷115份作為專項點評研究對象。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 判斷依據(jù)及評價標準

評價標準制定依據(jù)《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南》、《2019年靜脈鐵劑應用中國專家共識》等規(guī)定具體內(nèi)容，我國貧血判定標準是：男性正常血紅蛋白值（Hemoglobin，Hb）＜120 g/L，女性正常Hb值＜110 g/L。

根據(jù)阜陽市第二人民醫(yī)院腫瘤使用蔗糖鐵注射液（南京恒生制藥有限公司，批準文號H20046043，批次18171101）、《馬丁代爾藥物大典》、《中國藥典臨床用藥須知》等國內(nèi)資料，制定了評價蔗糖鐵注射液合理使用標準，詳見表1。

表1 蔗糖鐵注射液使用合理性情況評價標準

1.3 統(tǒng)計學方法

以WPS2019表格對數(shù)據(jù)錄入、整理，對病人使用蔗糖鐵注射液的用藥指征、用藥前皮試情況、給藥療程等合理性評價指標進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況

在抽取時間范圍內(nèi)，出院病人使用蔗糖鐵注射液的病歷共計115份，其中61份為男性（53.04%），54份為女性（46.96%），年齡（60.57±13.51）歲。貧血程度分級參照WHO和中國標準分為，正常2例；用藥前未及時復查Hb情況的5例；輕度貧血17例（14.78%）；中度貧血81例（70.43%）；重度貧血10例（8.70%）。蔗糖鐵注射液使用＜10 d有73例（63.48%），=10 d有9例（7.83%），＞10 d～20 d有25例（21.74%），＞20 d～42 d有8例（6.95%）。

2.2 蔗糖鐵注射液使用情況

抽查115例病歷，從蔗糖鐵注射液適應證、給藥劑量和配制終濃度等方面進行適宜性評價，具體情況詳見表2。

表2 蔗糖鐵注射液115例使用情況及構(gòu)成比

3 討論

3.1 用藥指征

CRA常見治療方法有輸血、促紅細胞生成和鐵劑，對于腫瘤或化療后引起腎功能衰竭病人使用促紅細胞生成素（EPO）過程會引起鐵缺乏，而對于絕對性鐵缺乏腫瘤病人必須進行鐵劑治療。對于腫瘤貧血病人未達到輸血條件的，并且輸注濃縮紅細胞會造成過敏、鐵過載沉積心臟、肝臟等重要器官、動靜血栓脈栓塞和住院死亡率的風險增加。有研究認為使用促紅細胞生成治療Hb＜120 g/L病人時有腫瘤進展和縮短生成期的風險?；趪庹崽氰F注射液明確規(guī)定適應證為用于腎功能不全透析或非透析病人缺鐵性貧血及腫瘤化療相關(guān)性缺鐵性貧血病人。據(jù)文獻研究證實胃癌術(shù)后1周內(nèi)靜脈鐵劑組較安慰劑組接受貧血治療的可能性低且未發(fā)生嚴重不良反應，蔗糖鐵注射液具有能夠被人體完全吸收、起效快、無胃腸道刺激等優(yōu)點，而且靜脈給藥能夠確保充分發(fā)揮療效。根據(jù)孟豫潔研究發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑比口服鐵劑安全性高且不良反應發(fā)生率低，蔗糖鐵注射液輸入血液中經(jīng)過血液循環(huán)運轉(zhuǎn)快速促進鐵元素被吸收，更快提高Hb水平。王錦程研究同樣發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑比口服鐵劑顯著改善病人貧血及鐵缺乏情況，且?guī)缀鯚o明顯惡性、嘔吐等胃腸道反應癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)蔗糖鐵注射液用藥指征適宜率為93.91%，部分醫(yī)生對絕對性鐵缺乏診斷條件認識不足，鐵劑使用前未檢查血清鐵（Fe）、總鐵結(jié)合力（TIBC）、血清鐵蛋白（SF）等缺鐵性指標，評價115份病歷蔗糖鐵注射液使用前均未完善血清鐵、血清鐵蛋白等缺鐵性指標檢查，普遍存在經(jīng)驗性用藥。類似報道有吳穎其研究發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生使用蔗糖鐵注射液時同樣存在經(jīng)驗性用藥現(xiàn)象。

3.2 給藥療程

根據(jù)表1評價蔗糖鐵注射液合理應用的標準，由Hb水平判定蔗糖鐵注射液每周給藥1次，腫瘤貧血病人伴鐵缺乏時，對于輕度貧血一般療程2周后Hb逐漸恢復至正常；重度貧血，常需要4周Hb升高至20 g，繼續(xù)給藥直至血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度恢復正常。腫瘤病人相關(guān)性貧血可能是與細胞毒性鉑類藥物造成腎小管細胞損傷，進而影響內(nèi)源性EPO減少引起貧血，這種貧血類型僅僅補充蔗糖鐵效果不好，補鐵劑同時給予促紅細胞生成素。國內(nèi)有研究鐵量過載超過機體利用負荷時，會引起鐵在體內(nèi)各組織器官的堆積沉積，將造成體內(nèi)剩余量鐵引起急、慢性鐵中毒，急性鐵中毒主要以明顯胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛等，嚴重甚至會由過量鐵對胃黏膜侵襲造成消化道出血現(xiàn)象，嚴重者還可造成重要器官如肝臟等組織細胞的壞死，慢性鐵中毒，甚至造成肝細胞負荷過重引起肝細胞纖維化演變成肝硬化。研究發(fā)現(xiàn)輕度貧血病人占比為14.78%，中度貧血病人占比為70.43%，重度貧血病人占比為8.70%，其中中度和重度貧血比例均高于2012年中國CAR調(diào)查結(jié)果。本研究統(tǒng)計是靜脈蔗糖鐵用藥平均療程為8.5 d，輕度貧血病人大部分治療是過度的，甚至有1例病人用藥長達21 d；中度貧血病人部分用藥療程過長，其中1例病人用藥長達42 d；有10例重度貧血病人治療療程均不足，其中6例用藥療程不到10 d。用藥療程適宜率僅僅為40.00%。因該科室錯誤用藥方案，未對病人進行個體化用藥方案評估，腫瘤貧血病人入院時僅僅給予靜脈鐵劑，出院病人未繼續(xù)口服鐵劑行序貫治療，尤其對重度貧血治療療程是嚴重不足的。針對該科室治療不足的問題，臨床藥師已經(jīng)與床位醫(yī)生溝通交流，醫(yī)生接受了臨床藥師建議。

3.3 用法用量

根據(jù)共識推薦靜脈200 mg蔗糖鐵注射液滴注時間為60 min，推薦使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，對于存在藥物過敏史的患者初次使用該藥物前應根據(jù)推薦方法先做皮試試驗，試驗陰性方可使用。5mL最多稀釋到100 mL NS中，而25 mL最多稀釋500 mL NS中。蔗糖鐵亦可稱為蔗糖酸鐵常分多次輸注，每周重復用藥1次，稀釋后溶液在4℃～25℃保存不可超過12 h。倪寂等研究發(fā)現(xiàn)蔗糖鐵注射液存在用法用量用藥頻次不適宜用藥問題，楊佳等報道靜脈蔗糖鐵注射液存在給藥劑量、給藥頻次和溶媒選擇不適宜等普遍用藥問題。本研究發(fā)現(xiàn)115例病歷中，有4例患者有藥物過敏史，蔗糖鐵用藥前應做皮試試驗但均未做，皮試試驗適宜率為96.52%，但因該科室錯誤用藥習慣，用藥前很少做皮試試驗而直接靜脈緩慢滴注，觀察20 min左右無明顯不良反應時將滴速調(diào)為50滴/分鐘，該科室應用蔗糖鐵注射液至今無嚴重不良反應發(fā)生。評價115份病歷，有10份重度貧血蔗糖鐵劑量仍是0.1g，治療劑量不足，建議一次給予0.2g蔗糖鐵，蔗糖鐵注射液均使用NS稀釋，單次鐵量0.1 g，一天1次，給藥頻次不恰當為100.00%，因蔗糖鐵的分子量較大并有明顯血管刺激性，如果在短時間內(nèi)輸注大量的蔗糖鐵進入體內(nèi)可造成藥物在血管處堆積及色素沉著，而對于嚴重貧血病人未能夠進行個體化用藥劑量，臨床藥師跟蹤該科室蔗糖鐵用藥過程時尚未發(fā)現(xiàn)臟器損害等嚴重不良反應，常見有惡心、飽脹等胃部不適，沿穿刺處靜脈炎，皮疹和寒戰(zhàn)等不良反應。

3.4 配制終濃度

蔗糖鐵是由無菌的氫氧化鐵膠體溶液和蔗糖水溶液復合注射液組成的棕褐色膠體溶液，它不含抗菌劑、螯合劑、葡萄糖酸鹽或其他添加物，只能夠靜脈使用，不可冷凍，這將要求蔗糖鐵注射液配制終濃度不能夠過低或過高，根據(jù)蔗糖鐵注射液說明書只能使用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋成終濃度為1 mg/mL，謝麗珊研究結(jié)果使用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋10 mL蔗糖鐵注射液，終濃度為0.8 mg/mL低于1 mg/mL，影響其穩(wěn)定性。評價115份病歷，溶媒選擇恰當，均為0.9%氯化鈉注射液，而有15份病例溶媒量不合適，0.1 g蔗糖鐵注射液+0.9%氯化鈉注射液250 mL，溶解的終濃度為0.4 mg/mL較低，這一較低濃度難以保證蔗糖鐵注射液的穩(wěn)定性。

3.5 合理用藥建議

本研究發(fā)現(xiàn)該科室蔗糖鐵注射液用藥不合理現(xiàn)象較普遍，針對該現(xiàn)象提出以下合理用藥建議：（1）臨床藥師針對該科室醫(yī)生對蔗糖鐵注射液用藥指征、用藥劑量、評估用藥療程及用藥過程注意事項認識存在不足進行系統(tǒng)梳理并制成PPT課件進行專門培訓，也受到科室主任、醫(yī)生一致好評。（2）建議該科室醫(yī)生加強對絕對性缺鐵診斷的意識，提高血清鐵蛋白等相關(guān)鐵缺乏指標的實驗室送檢率。（3）臨床藥師參與跟蹤該科室蔗糖鐵用藥監(jiān)護時發(fā)現(xiàn)在用藥指征、用藥頻次等方面較前期明顯好轉(zhuǎn)，從而可以避免潛在的用藥風險。