智俊娜，曲國紅，談?wù)?/p>

心房顫動是臨床上的最常見的心律失常之一，占全部卒中原因的三分之一。房顫是引起腦卒中獨(dú)立的危險因素，房顫病人發(fā)生卒中的風(fēng)險是非房顫病人的5倍。腦卒中是房顫病人致死、致殘最主要的原因，而老年病人基礎(chǔ)疾病多、心血管危險因素多、合并用藥種類多以及依從性差，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險顯著增加。流行病學(xué)調(diào)查提示，房顫隨年齡增長患病率增加，在＞75歲人群中高達(dá)10%。房顫病人經(jīng)抗凝治療可降低64%的缺血性卒中風(fēng)險及26%的全因死亡率。新型抗凝藥物利伐沙班是口服的Xa因子抑制劑，直接抑制凝血酶生成和血栓形成，在我國獲準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞。然而，出血相關(guān)事件仍是利伐沙班需要重視最主要的一個不良反應(yīng)，因此本研究通過回顧性隊列研究的方法，分析75歲以上房顫病人服用利伐沙班期間發(fā)生出血相關(guān)事件的影響因素，并采用多因素回歸分析方法，確定利伐沙班導(dǎo)致出血的高危人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用單中心、回顧性分析方法，通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)選取其2018年6月至2020年3月就診的≥75歲房顫病人使用利伐沙班的91例病例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非瓣膜性心房顫動病人；②病人年齡≥75歲；③至少連續(xù)服用3月。排除有利伐沙班禁忌的病人：①有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情者；②嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率［CrCl］＜15 mL/min）；③伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病病人，包括中重度肝功能不全（Child Pugh B和C級）的肝硬化病人；④血小板低于50×10/L，同時排除使用其他抗凝藥物伴隨治療的病人。本研究經(jīng)病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入的91例病人中，男性51例（56.04%）；年齡范圍75～96歲，年齡（84.42±5.09）歲；體質(zhì)量范圍40～90 kg，體質(zhì)量（62.99±12.50）kg，其中有18例病人臥床，無法獲取體質(zhì)量資料。91例病人在隨訪期間共有19例病人發(fā)生出血，男性8例（42.11%），嚴(yán)重不良反應(yīng)消化道出血病人2例（10.53%），隨訪時間范圍4～920 d，用藥天數(shù)為242（120，352）d。

1.2 研究內(nèi)容

記錄納入病人的臨床基本特征，如性別、年齡、出血史，是否合并高血壓、高血脂、糖尿病、心力衰竭、惡性腫瘤等合并癥，以及肝腎功能。記錄病人實驗室指標(biāo)包括血常規(guī)［血紅蛋白（Hb）和血小板計數(shù)（PLT）］、肝功能［谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和總膽紅素（TBIL）］、腎功能［肌酐清除率（ClCr）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、白蛋白（ALB）］和凝血指標(biāo)［凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（FIB）］。同時記錄病人合并用藥包括抗血小板藥物、降壓藥、調(diào)脂藥、抗心律失常藥、鎮(zhèn)靜催眠藥和抗抑郁藥等情況。根據(jù)病人基本情況、基礎(chǔ)疾病、出血史和肝腎功能等對入選病人進(jìn)行房顫血栓栓塞風(fēng)險評分（CHA2DS2-VASc評分）和抗凝出血危險評估（HAS-BLED評分），以用于血栓栓塞和出血事件的危險分層。

通過電話隨訪及查詢住院病歷收集病人資料，最長隨訪30個月，主要觀察終點為出血相關(guān)事件。根據(jù)GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)，出血可以分為：（1）嚴(yán)重或威脅生命的出血：顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；（2）中度出血：需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損的出血；（3）輕度出血：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)的出血。出現(xiàn)以上類型出血的病人均納入出血組，分為出血組和未出血組。分析出血不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價由2名臨床藥師根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局不良反應(yīng)監(jiān)測中心《不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)》對ADR的因果關(guān)系進(jìn)行判定，以評價為肯定、很可能和可能。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

ADR臨床表現(xiàn)為皮下血瘀5例（26.32%）、泌尿道出血4例（21.05%）、消化道出血3例（15.79%）、鼻出血2例（10.53%）、牙齦出血2例（10.53%）、球結(jié)膜出血1例（5.26%）、股骨血腫1例（5.26%）、大便隱血和尿隱血陽性1例（5.26%）。19例ADR報告中，病人經(jīng)減量或停藥后好轉(zhuǎn)9例（47.37%），痊愈10例（52.63%），其中11病人停藥后2例病人再次服用亦有出血表現(xiàn)，6例病人減量處理，2例病人繼續(xù)服用利伐沙班。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果：肯定2例（10.53%），很可能15例（78.94%），可能2例（10.53%）。將首次給藥時間至發(fā)生出血ADR時間定義為利伐沙班出血ADR的潛伏期，潛伏期為3～288 d。潛伏期≤30 d共9例，以輕微小出血為主；潛伏期31～120 d共8例，以泌尿道及消化道出血為主；潛伏期＞120 d共2例，1例球結(jié)膜出血，減量后仍有出血傾向停用，1例泌尿道出血，減量后未再發(fā)生出血。

2.2 不良反應(yīng)影響因素

2.2.1 基線資料對比

根據(jù)在服用利伐沙班期間是否發(fā)生出血分為出血組（19例）和未出血組（72例），對兩組的臨床基線進(jìn)行對比，見表1。分析出血組與非出血組病人的一般臨床資料結(jié)果顯示性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、心力衰竭病史及用藥期間新發(fā)血栓在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而既往有惡性腫瘤史、出血史和CHA2DS2-VASc及HAS-BLED評分高者出血風(fēng)險高。

表1 利伐沙班治療75歲以上房顫91例基線資料比較

2.2.2 實驗室指標(biāo)

記錄所有入選病人服用利伐沙班前的實驗室指標(biāo)，通過對比發(fā)現(xiàn)兩組利伐沙班日劑量、Hb、PLT、AST、ALT、TBIL、ClCr、UREA、UA、ALB和凝血指標(biāo)（PT、APTT、TT和FIB）之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均

P

＞0.05），見表2。

表2 75歲以上房顫出血組與未出血組服用的利伐沙班日劑量及實驗室指標(biāo)比較

2.2.3 合并用藥

記錄病人可能影響利伐沙班增加出血風(fēng)險的合并用藥，兩組在抗血小板藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑、抗心律失常藥、他汀類調(diào)脂藥、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和鎮(zhèn)靜催眠藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均

P

＞0.05）。但是我們發(fā)現(xiàn)利伐沙班合并選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）時，出血風(fēng)險升高（

P

＜0.05），見表3。

表3 利伐沙班治療75歲以上房顫91例合并用藥情況/例

2.2.4 多因素回歸分析

通過分析將卒中病史、惡性腫瘤病史、既往出血史、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分和SSRIs納入多因素logistic回歸分析，見表4。多因素回歸分析表明，既往有惡性腫瘤病史（

P

=0.029，

OR

=1.530，95%

CI

：1.348～284.904）和既 往 出 血 史（

P

=0.021，

OR

=9.318，95%

CI

：1.397，62.154），合用SSRIs（

P

=0.004，

OR

=49.502，95%

CI

：3.492～701.806）的病人出血風(fēng)險升高。

表4 利伐沙班治療75歲以上房顫出血事件19例影響因素的多元logistic回歸分析

3 討論

3.1 年齡對出血的影響

利伐沙班為Xa因子抑制劑，可特異性、直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，中斷凝血酶的生成而抑制血栓形成，作為新型口服抗凝藥（DOACs）被廣泛用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病。老年房顫病人隨著年齡的增長、肝腎功能的變化，清除利伐沙班的能力下降，若利伐沙班過量可引發(fā)出血，故利伐沙班相關(guān)出血仍是臨床需要重點關(guān)注的不良反應(yīng)。本研究中利伐沙班所致出血的發(fā)生率為20.88%，其中以皮下血瘀，泌尿道出血，消化道出血最為常見，與ROCKET-AF研究中利伐沙班總體出血率14.91%相比偏高。EXPAND研究亞組分析，表明年齡（

RR

=1.7，95%

CI

：1.1～2.6，

P

=0.0263），CrCl 30-49 mL/min（

RR

=1.6，95%

CI

：1.2～2.2，

P

=0.0011）和出血史（

RR

=1.8，95%

CI

：1.0～3.0，

P

=0.0348）與主要出血有關(guān)，與本研究結(jié)果既往出血史是利伐沙班相關(guān)出血的獨(dú)立危險因素不完全一致。雖然本研究中年齡不是出血的影響因素，但是出血的發(fā)生率高于以往報道，也印證了年齡是出血的影響因素這一說法。

3.2 卒中病史對出血的影響

在房顫病人中，有卒中病史的病人使用華法林抗凝發(fā)生卒中和出血的風(fēng)險均增加，卒中史是出血的獨(dú)立危險因素。Minematsu等研究利伐沙班治療房顫伴或不伴卒中病史的安全性，表明服用利伐沙班的房顫病人有卒中病史較沒有卒中病史的房顫病人發(fā)生相關(guān)出血更頻繁（9.1%比7.2%，

HR

=1.25，95%

CI

：1.04～1.50），而且關(guān)鍵器官出血和顱內(nèi)出血更易發(fā)生在伴有卒中病史的病人中，與本研究結(jié)果相一致。

3.3 腫瘤病史對出血的影響

有研究表明有惡性腫瘤史的病人應(yīng)用抗凝藥物出血并發(fā)癥的發(fā)生率高于比沒有腫瘤史的病人。最近一項使用DOACs治療癌癥相關(guān)血栓的薈萃分析，顯示DOACs與低分子肝素相比可降低6個月靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率（

RR

=0.65，95%

CI

：0.42～1.02），然而使用DOACs導(dǎo)致的大出血發(fā)生率（

RR

=1.74，95%

CI

：1.05～2.88）和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率（

RR

=2.31，95%

CI

：0.85～6.28）高于低分子肝素組。與本研究結(jié)果惡性腫瘤病史是利伐沙班所致出血的獨(dú)立危險因素一致，但本研究中惡性腫瘤病例較少，需要大樣本的研究進(jìn)一步驗證。對于伴有惡性腫瘤病史的房顫病人建議使用低分子肝素預(yù)防血栓的形成。

3.4 CHA2DS2-VASc評分對出血的影響

CHA2DS2-VASc評分較高的非瓣膜性房顫病人更容易發(fā)生血栓栓塞事件。Peacock等發(fā)現(xiàn)在接受利伐沙班治療的非瓣膜性心房顫動病人中CHA2DS2VASc評分與大出血風(fēng)險相關(guān)，隨著CHA2DS2-VASc評分增加大出血發(fā)生率升高，與本研究結(jié)果相同。

3.5 聯(lián)合用藥對出血的影響

利伐沙班主要通過細(xì)胞色素P3A4（CYP3A4）代謝，為轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。因此，與這些藥物聯(lián)用可影響利伐沙班的血漿濃度，從而增加出血風(fēng)險或降低有效性（抗血栓作用降低）。一項評估DOACs與潛在的藥代動力學(xué)或藥效動力學(xué)相互作用藥物與大出血之間關(guān)系的研究，表明CYP3A4和/或P-gp抑制劑會影響利伐沙班的代謝，但這些藥物不會增加大出血的風(fēng)險。當(dāng)DOACs與抗血小板藥物或SSRIs聯(lián)合使用時，導(dǎo)致住院大出血風(fēng)險分別增加100%和70%，但利伐沙班亞組分析時與SSRIs聯(lián)用大出血風(fēng)險無顯著增加。我們的結(jié)果與之不完全一致，可能是因為入院的病人多為75歲以上的老年病人，合用抗血小板藥的病人較少，從而影響了結(jié)果。還有本研究納入所有出血事件，所以利伐沙班與SSRIs聯(lián)用是出血的獨(dú)立危險因素。

3.6 出血的干預(yù)措施

在臨床用藥前詳細(xì)詢問病人的病史，ADR出血史及既往用藥情況，確定出血高危人群。對于高危病人加強(qiáng)監(jiān)測，每2～3個月監(jiān)測凝血指標(biāo)1次，PT用于定性評估抗凝效果，結(jié)果顯示正常，可排除利伐沙班過量，PT高于正常上限2倍以上者提示出血風(fēng)險增加，必要時可進(jìn)行利伐沙班定量檢測，及時糾正小或中等量出血，停藥或給予止血治療。

4 結(jié)論

本研究主要發(fā)現(xiàn)通過方差分析顯示卒中病史、惡性腫瘤病史、既往出血史、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分和聯(lián)用SSRIs是利伐沙班相關(guān)出血的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示卒中病史、既往出血史和聯(lián)合應(yīng)用SSRIs是出血的獨(dú)立預(yù)測因子。通過研究利伐沙班治療75歲以上老年房顫病人發(fā)現(xiàn)出血相關(guān)不良反應(yīng)的特征及其影響因素，對預(yù)防及盡早發(fā)現(xiàn)出血事件有極大的幫助。但本研究樣本量較小，結(jié)論的可靠性需要更嚴(yán)格的、多中心的、大規(guī)模的實驗來證實。