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        癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子6和增殖細(xì)胞核抗原在涎腺黏液表皮樣癌中的表達(dá)及臨床意義

        2021-07-07 02:56:50馬賽安峰李立恒林媛媛汪佳
        安徽醫(yī)藥 2021年7期

        馬賽,安峰,李立恒,林媛媛,汪佳

        黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)是口腔頜面部常見的一類涎腺上皮源性惡性腫瘤。最新研究顯示,在我國北方地區(qū)涎腺MEC在口腔頜面部惡性腫瘤當(dāng)中的占比高居第二位。目前普遍認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的增殖活性能夠準(zhǔn)確的反映惡性腫瘤的惡性程度,與腫瘤的治療、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有著密切的相關(guān)性。癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子6(CEACAM 6)是癌胚抗原(CEA)家族當(dāng)中的成員之一,它主要存在于哺乳動物細(xì)胞表面和細(xì)胞膜上,起到調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附的作用。有研究證實,CEACAM 6高表達(dá)可以引起腫瘤組織增生和腫瘤細(xì)胞增殖活性的增強(qiáng)。增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)作為一種非??煽康呐袛嗄[瘤細(xì)胞增殖活性的標(biāo)志物,目前普遍應(yīng)用于臨床。故本研究采用免疫組織化學(xué)法檢測CEACAM 6與Ki-67在不同臨床病理特征的涎腺MEC組織中的表達(dá)情況,以期進(jìn)一步提高臨床對涎腺MEC增殖活性的認(rèn)識。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集2005年6月至2014年10月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科留存的涎腺MEC病人石蠟標(biāo)本50例,其中男22例,女28例。以上病例均為涎腺原發(fā)腫瘤,均有完整的臨床病理資料,治療方式均為手術(shù)擴(kuò)大切除原發(fā)灶,有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行頸淋巴結(jié)清掃術(shù);所有病例術(shù)前均未接受放療、化療及免疫治療等其他治療。另取與手術(shù)同期切取的正常涎腺組織30例及30例涎腺多形性腺瘤(SPA)作為實驗對照組。以上所有病理標(biāo)本均由兩名資深病理科醫(yī)師分別按照WHO 2005年涎腺腫瘤組織分類法確認(rèn)診斷的準(zhǔn)確性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1.2 標(biāo)本處理及檢測方法

        所有石蠟標(biāo)本均嚴(yán)格按照免疫組織化學(xué)SP法處理。3%甲醇-雙氧水在常溫下孵育10 min,以滅活內(nèi)源性的過氧化物酶,PBS沖洗標(biāo)本,滴加10%山羊血清封閉標(biāo)本內(nèi)游離的結(jié)合位點,滴加特異性一抗、二抗,37℃孵育30 min,PBS沖洗,滴加辣根酶HRP標(biāo)記鏈酶卵白素工作液,PBS沖洗,DAB顯色,復(fù)染,梯度乙醇脫水,二甲苯透明,中性樹膠封片。兔抗人CEACAM 6單克隆濃縮抗體購于英國Abcam公司,Ki-67抗體購自Santa Crue公司,DAB顯色試劑盒購于博士德公司。

        1.3 結(jié)果判定

        細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)顆粒狀棕黃色染色的標(biāo)本被認(rèn)定為CEACAM 6表達(dá)陽性細(xì)胞。細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色染色顆粒的標(biāo)本被認(rèn)定為Ki-67表達(dá)陽性細(xì)胞。繼而以細(xì)胞染色程度及染色細(xì)胞百分率來對標(biāo)本做進(jìn)一步評定。染色程度:基本無著色為0分,淡黃色為1分,黃色為2分,棕黃色為3分;染色細(xì)胞百分率:無為0分,<25%為1分,25%~50%為2分,>50%為3分。染色程度得分與染色細(xì)胞百分率得分各自相乘:0~1分為陰性(-),2~3分為弱陽性(+),4~6分為陽性(++),6分以上為強(qiáng)陽性(+++),將陰性和弱陽性表達(dá)定義為陰性組,陽性和強(qiáng)陽性表達(dá)定義為陽性組。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        運用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析,用百分率表示計數(shù)資料,采用

        χ

        檢驗分析CEACAM 6和Ki-67的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系,兩組間比較設(shè)

        P

        <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,三組之間兩兩比較采用

        P

        值修正的方法,即

        P

        <0.016 7為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩者表達(dá)的相關(guān)性采用Spearmen檢驗,設(shè)

        P

        <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 CEACAM 6、Ki-67在MEC、SPA、正常涎腺組織中的表達(dá)比較

        在涎腺MEC、SPA及正常涎腺組織中,CEACAM 6均呈棕黃色顆粒狀表達(dá)于細(xì)胞的胞質(zhì)中,而Ki-67則呈棕黃色顆粒表達(dá)于細(xì)胞核中。涎腺MEC組的CEACAM 6、Ki-67陽性率均明顯高于其余兩組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        <0.0167)。見表1。

        表1 CEACAM 6、Ki-67在三組中的表達(dá)比較/例(%)

        2.2 CEACAM 6、Ki-67在不同臨床病理特征的涎腺MEC中的表達(dá)

        在涎腺MEC組織中病理分級Ⅲ級者CEACAM 6、Ki-67表達(dá)陽性率均明顯高于病理分級Ⅰ+Ⅱ級者(

        P

        <0.05),TNM分期Ⅲ+Ⅳ期者CEACAM 6、Ki-67表達(dá)陽性率均明顯高于TNM分期I+II者(

        P

        <0.05),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者CEACAM 6、Ki-67表達(dá)陽性率均明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(

        P

        <0.05),而在不同性別、年齡、部位組中CEACAM 6、Ki-67表達(dá)陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        >0.05),見表2。

        表2 不同病理特征的涎腺MEC中CEACAM 6、Ki-67的表達(dá)/例(%)

        2.3 涎腺MEC組織中CEACAM 6和Ki-67表達(dá)的相關(guān)性分析

        涎腺MEC組織中CEACAM 6和Ki-67二者共同陽性表達(dá)例數(shù)為24例,共同陰性表達(dá)例數(shù)為15例,Spearmen相關(guān)性分析顯示CEACAM 6和Ki-67的表達(dá)呈正相關(guān)(

        r

        =0.551,

        P

        <0.001)。

        3 討論

        現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究認(rèn)為,增殖與分化是細(xì)胞生命進(jìn)程中相輔相成的必然過程,細(xì)胞一旦出現(xiàn)增殖失控則必然會伴有分化異常;反之,細(xì)胞異常分化的程度也與細(xì)胞增殖失控呈正相關(guān)。目前,通過檢測腫瘤細(xì)胞增殖活性來評價腫瘤的惡性程度、判斷預(yù)后已獲得腫瘤學(xué)研究的共識。CEACAM 6基因(又稱為CD66c)定位于19號染色體q13.2,其編碼的蛋白包含266個氨基酸殘基,分子量為90-95 kD。CEACAM 6蛋白主要通過脂筏結(jié)構(gòu)發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、識別和鏈接功能。Cameron等在研究CEACAM 6在頭頸部鱗癌中的表達(dá)情況時發(fā)現(xiàn),腫瘤組織中過表達(dá)的CEACAM 6可以促進(jìn)腫瘤生長增殖并抑制細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),CEACAM6通過與表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)相互作用并增強(qiáng)EGFR的活性的方式來促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。國內(nèi)研究顯示,高表達(dá)的CEACAM 6通過抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的浸潤對腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生明顯的促進(jìn)作用。以上研究均證實CEACAM 6在病理條件下通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、阻斷細(xì)胞分化、抑制失巢凋亡,使細(xì)胞極性消失、增殖失控,并形成有利于腫瘤組織侵襲、轉(zhuǎn)移的微循環(huán),從而影響腫瘤組織的生物學(xué)行為。另有多項研究顯示,CEACAM 6在同一系統(tǒng)的正常組織、良性腫瘤組織與惡性腫瘤組織中的表達(dá)逐級升高,這一現(xiàn)象很可能與CEACAM 6參與細(xì)胞從G0/G1期向S期轉(zhuǎn)化過程的調(diào)控有關(guān),從而也證實了CEACAM 6可以促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞發(fā)展這一理論。以上這些研究均證實CEACAM 6有作為理想的腫瘤標(biāo)志物的潛質(zhì),目前國內(nèi)外均已有相關(guān)臨床試驗把CEACAM 6作為惡性腫瘤早期診斷的備選指標(biāo)之一。本研究檢測了CEACAM 6在涎腺MEC組織中的表達(dá)情況,結(jié)果證實CEACAM 6與涎腺MEC組織的病理分級、TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),說明在涎腺MEC組織中CEACAM 6同樣發(fā)揮著促癌基因的作用。另外,CEACAM 6在涎腺MEC與多形性腺瘤中的表達(dá)有顯著差異,說明檢測CEACAM 6的表達(dá)水平有助于臨床良惡性腫瘤的鑒別診斷。

        Ki-67是一種能夠準(zhǔn)確反映細(xì)胞增殖活性的核蛋白,它主要表達(dá)于有增殖活性的細(xì)胞中,而在無增殖活性的細(xì)胞內(nèi)則缺乏此蛋白。在多種惡性腫瘤組織中Ki-67的表達(dá)水平均能較準(zhǔn)確地反映細(xì)胞的增殖程度,因此,人們普遍認(rèn)為Ki-67的表達(dá)水平對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有顯著影響。這一結(jié)論在涎腺MEC組織中一樣適用。通過檢測Ki-67的表達(dá)水平來評估腫瘤的惡性程度、判斷預(yù)后這一理論是現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究的廣泛共識。為了進(jìn)一步驗證CEACAM 6對涎腺MEC組織增殖的影響,本研究選取了Ki-67作為聯(lián)合研究對象。研究結(jié)果顯示,Ki-67的表達(dá)情況與以往研究相一致;CEACAM 6的表達(dá)與Ki-67的表達(dá)呈正相關(guān),說明在涎腺MEC組織中CEACAM 6的過表達(dá)造成腫瘤組織增殖失控,從而影響了腫瘤組織的生物學(xué)行為。進(jìn)一步分析其機(jī)制可能為CEACAM 6的過表達(dá)激活了磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路。作為一種細(xì)胞膜表面受體,當(dāng)CEACAM 6蛋白與細(xì)胞外界信號結(jié)合后可激活細(xì)胞膜上的PI3K,繼而活化的PI3K激活其下游的AKT,AKT活化后隨即激活了mTOR,活化的mTOR使其下游底物真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)磷酸化,磷酸化后的4EBP1失去了與真核細(xì)胞翻譯啟動因子(eIF4E)結(jié)合的能力,從而使eIF4E解離出來與其他翻譯起始因子結(jié)合,啟動了蛋白質(zhì)的翻譯,Ki-67蛋白正是受eIF4E調(diào)控的蛋白之一。

        綜上所述,在涎腺腫瘤組織中CEACAM 6與Ki-67異常高表達(dá)提示腫瘤惡性的可能性較大,而在涎腺MEC組織中CEACAM 6與Ki-67高表達(dá)則預(yù)示著腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。臨床通過檢測CEACAM 6與Ki-67有助于涎腺腫瘤的良惡性預(yù)判及涎腺MEC惡性程度的評估。進(jìn)一步驗證CEACAM 6與Ki-67在涎腺MEC組織中發(fā)揮作用的具體機(jī)制,有望為涎腺MEC的精確診斷及靶向治療提供科學(xué)依據(jù)。

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