田茂強(qiáng)，雷文婷，陳靜，李娟，郎長(zhǎng)會(huì)，譚君梅，束曉梅

嬰兒痙攣癥(infantile spasms,IS)及大田原綜合征(ohtahara syndrome,OS)是常見(jiàn)的發(fā)育性癲癇腦病，主要的發(fā)作形式為癲癇性痙攣。近年來(lái)越來(lái)越多的基因被發(fā)現(xiàn)與IS及OS相關(guān)[ 1]。編碼鈣/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性絲氨酸蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase,CASK)基因突變主要導(dǎo)致橋-小腦發(fā)育不良(pontocerebellar hypoplasia,PCH)，鮮有鮮道與癲癇性痙攣相關(guān)[2-3]。本研究總結(jié)1例CASK基因突變伴IS、PCH及先天性巨結(jié)腸的患兒的臨床資料并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以拓寬臨床醫(yī)生對(duì)CASK突變基因型-表型關(guān)系的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，因反復(fù)腹脹、發(fā)育落后及驚厥就診?；純合礕2P2，圍生期無(wú)異常，家族史陰性。出生后22 d出現(xiàn)難治性便秘及腹脹。3月齡時(shí)無(wú)法抬頭及逗笑，同時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為點(diǎn)頭擁抱樣發(fā)作。體格檢查(3月齡)：頭圍38 cm(-2SD)，體重5.5 kg，心肺無(wú)異常，腹脹呈蛙狀腹，四肢肌張力低下，病理征陰性。腹部X片提示先天性巨結(jié)腸(圖1A)，腦電圖示成串痙攣性發(fā)作伴高度失律(圖1B)。頭顱核磁共振(MRI)示可疑PCH(圖1C)。常規(guī)生化和代謝參數(shù)正常，血尿代謝檢測(cè)陰性。因早發(fā)性癲癇，發(fā)育落后，小頭畸形及巨結(jié)腸，考慮先天性病因可能性大，經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)，采集患兒及父母外周血送第三方基因公司進(jìn)行基因全外顯子測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CASK半合子突變(NM_003688；c.764G>A[ p.Arg255His]，父母該位點(diǎn)為野生型(圖1D)，該突變?yōu)橐褕?bào)道致病性突變?；純航o予多種抗癲癇藥物治療(表1)。隨訪(fǎng)到1歲零11個(gè)月(2020年9月)，患兒發(fā)育極度落后，不能抬頭及逗笑，便秘及腹脹無(wú)改善，癲癇發(fā)作無(wú)減少。體格檢查：頭圍42 cm(-3SD)。復(fù)查頭顱MRI示PCH較前顯著加重(圖1E)?；純涸\斷為CASK突變導(dǎo)致的IS、智力障礙、小頭畸形、PCH及先天性巨結(jié)腸。

圖1 本例患兒的腹部X線(xiàn)、頭顱MRI、腦電圖及基因峰圖。A：腹部X線(xiàn)示結(jié)腸遠(yuǎn)端痙攣，近端腸管明顯擴(kuò)張；B：2次痙攣發(fā)作(粗箭頭示)；C：第一次頭顱MRI提示可疑橋-小腦發(fā)育不良；D：家系CASK測(cè)序峰圖，患兒為c.764G> A突變，父母該位點(diǎn)均為野生型；E：復(fù)查頭顱MRI提示顯著的橋-小腦發(fā)育不良(細(xì)箭頭示)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

在PubMed、NCBI、萬(wàn)方及中國(guó)知網(wǎng)上共檢索到7篇文獻(xiàn)共報(bào)道10例(包括本例患兒)CASK相關(guān)癲癇性痙攣患者[2-8]。10例患者中男女各5例，提及首發(fā)年齡的7例患者中，起病年齡1 d至3.7歲(平均12個(gè)月)，多數(shù)患者伴有小頭畸形及發(fā)育遲緩，7例診斷為IS，2例為OS，1例患者不符合癲癇綜合征；8例患者頭顱影像學(xué)符合PCH，僅1例患者發(fā)作控制，提及治療的6例患者均為難治性癲癇。10例患者的詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

表1 伴有癲癇性痙攣的CASK基因突變的10例患者的臨床資料比較

3 討論

CASK定位于Xp11.4，編碼一種骨架蛋白，其功能是將跨膜蛋白連接到細(xì)胞骨架，與肌動(dòng)蛋白分子相互作用，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白和血影蛋白微絲的形成[9-11]。CASK在人體多系統(tǒng)表達(dá)，但主要表達(dá)在消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。已報(bào)道的患者中，CASK突變主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括智力障礙、PCH和小頭畸形等，近年來(lái)報(bào)道部分患者伴發(fā)育性癲癇性腦病[2,6,11]。本研究及文獻(xiàn)報(bào)道的癲癇性痙攣的10例患者中7例為IS，2例為OS，且所有患者均伴有PCH、小頭畸形及發(fā)育落后，提示該基因突變除影響橋-小腦發(fā)育外，同時(shí)也影響皮層等全腦功能，導(dǎo)致癲癇發(fā)作、小頭畸形及發(fā)育落后。

先天性巨結(jié)腸是一種神經(jīng)-胃腸疾病，確切病因不詳，胃腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和平滑肌功能障礙均可能導(dǎo)致先天性巨結(jié)腸[12-13]。雖然CASK在消化系統(tǒng)表達(dá)最多，但卻僅動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)CASK表達(dá)異常與消化系統(tǒng)疾病如癌癥和直腸炎有關(guān)[14-15]。本研究病例以先天性巨結(jié)腸為首發(fā)癥狀，并且該癥狀疾病過(guò)程中持續(xù)存在。推測(cè)可能是由于CASK功能喪失性突變導(dǎo)致CASK的表達(dá)下降，從而影響微絲收縮和細(xì)胞分化，導(dǎo)致腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突骨架異常、平滑肌功能障礙，導(dǎo)致巨結(jié)腸發(fā)生。

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)5例女性患者均為嚴(yán)重截短突變，而2例錯(cuò)義突變均發(fā)生于男孩，但在表型上未發(fā)現(xiàn)男女性患者的差異性，具體原因不詳，值得進(jìn)一步研究。10例患者中IS是主要表型(7/10)，2例為OS，1例無(wú)法歸為癲癇綜合征。與其他病因?qū)е碌陌d癇性腦病一樣，CASK相關(guān)癲癇性腦病多為難治性癲癇，提及治療及預(yù)后的7例患者均使用至少4種抗癲癇藥，5例為難治性癲癇，1例達(dá)到無(wú)發(fā)作，1例發(fā)作部分控制。

本研究發(fā)現(xiàn)CASK突變不僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還可累及胃腸神經(jīng)系統(tǒng)，今后需進(jìn)一步關(guān)注該基因突變的多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。CASK相關(guān)癲癇性痙攣及其相關(guān)綜合征為難治性癲癇性腦病，預(yù)后差。