陳娜，呂威，査洋，朱真真，王希

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院 耳鼻咽喉科，北京 100144; 2.北京協(xié)和醫(yī)院 耳鼻咽喉科，北京 100730)

原發(fā)于鼻腔鼻竇的腺癌是頭頸部相對少見的惡性腫瘤，約占鼻腔鼻竇惡性腫瘤的12.6%[1]。第四版《WHO頭頸部腫瘤分類》(2017)[2]依據(jù)來源和腫瘤特性將鼻腔鼻竇腺癌分為腸型腺癌(intestinal type adenocarcinoma, ITAC)和非腸型腺癌(non-intestinal type adenocarcinoma, non-ITAC)，其中ITAC約占80%[3]，non-ITAC在臨床上更為少見，偶見個例報道。non-ITAC為非涎腺型的無腸型分化的腺癌，按照病理表現(xiàn)可分為低級別和高級別兩種。本文搜集北京協(xié)和醫(yī)院2014—2020年經(jīng)手術病理確診的6例原發(fā)性鼻腔鼻竇non-ITAC，針對其臨床表現(xiàn)、體征、影像學、病理特征、免疫指標等進行綜合分析，并復習國內外相關文獻，探討該病的臨床及病理學特性，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 材料與方法

收集2014—2020年北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科接受手術且術后診斷為原發(fā)于鼻腔鼻竇non-ITAC患者，要求術后病理診斷明確，需有詳盡的病史資料、影像學資料及手術操作過程。最后確定符合要求的病例共6例，收集患者個人信息、相關臨床資料、治療方案及隨訪結果。

1.1 臨床資料

6例患者，男4例，女2例；年齡在29～72歲，平均年齡54.8歲。2例出現(xiàn)反復涕中帶血或鼻腔出血，1例為痰中帶血，其余3例患者僅有鼻塞、流涕癥狀。查體可見3例左側鼻腔內灰白色新生物，觸之不出血，新生物表面無分泌物或破潰，2例右側鼻腔內可見新生物，其中1例反復鼻腔出血的患者鼻腔新生物觸之易出血，另1例查體未見明顯異常。3例患者既往體健，無基礎病，另外3例均有高血壓。6例患者中4例男性均有長期大量吸煙史，其中1例工作中常接觸木屑。治療方案均以手術為主，4例為鼻內鏡手術，術后以放療或放/化療為輔，1例(病例4)因個人家庭原因未行輔助治療。6例患者術后病理均證實為non-ITAC，4例為高級別，2例為低級別。具體資料見表1。

表1 6例non-ITAC患者臨床資料及免疫學特征

本研究中6例患者術前均行鼻腔鼻竇影像學檢查，提示腫瘤侵犯范圍，腫瘤大小各不相同，其中1例(病例1)侵犯范圍最小者為局限于單側鼻腔和鼻竇口，腫瘤大小為1.2 cm×1.5 cm×2.1 cm，見圖1A～D。另1例患者(病例2)病史5個月，腫瘤位于左側鼻腔、上頜竇，形態(tài)不規(guī)則，邊緣不清，向后上累及左側篩竇底，向前下累及上頜骨左側突入皮下，向外越過上頜竇外側壁達顴弓內側，向內越過鼻中隔突入對側鼻腔，范圍約7.1 cm×6.3 cm×8.0 cm，如圖1E、F。

圖1 non-ITAC手術前患者影像學檢查 1A～D：病例1 腫瘤主體位于右側蝶竇口；1E、F：病例2 左側鼻腔、上頜竇內腫物，穿過鼻中隔突入對側鼻腔 圖2 non-ITAC患者手術前后影像學對照(病例6) 2A、B：術前MRI；2C、D：術后1年CT 圖3 non-ITAC患者隨訪6年后MRI(病例3) 3A：冠狀位； 3B：水平位

1.2 治療方法

6例患者治療方案均以手術為主，4例腫物較小者采用經(jīng)鼻內鏡鼻腔鼻竇腫物切除術，患者(病例6)術前及術后1年影像學對比見圖2。1例患者(病例5)因腫瘤位置及淋巴結轉移行鼻側切開術輔助鼻內鏡手術+頸淋巴結清掃，上述腫物達8.0 cm者(病例2)采用開放式手術，行左側上頜骨擴大切除術，并用左側股前外側肌取6.0 cm×8.0 cm皮瓣修補面部皮膚缺損。所有手術均在全麻下進行，6例患者手術順利，病例2因手術時間長、難度大、創(chuàng)面大，術后于重癥監(jiān)護室觀察1 d。6例患者術后恢復良好，1例(病例6)術后出現(xiàn)鼻干、鼻部出血，其余術后無并發(fā)癥出現(xiàn)。2例患者(病例1和病例5)行同步放/化療，1例(病例4)因個人原因術后拒絕行放/化療，其余患者均行放射治療，治療過程中除偶有食欲不振外，5例均無明顯并發(fā)癥。

2 結果

6例患者術后病理均提示為non-ITAC，2例(病例3和病例4)為低級別，其余4例為高級別。所有病例中CK7為陽性，部分患者肌上皮標志物P63陰性，低級別non-ITAC(病例3和病例4)Ki-67 增殖指數(shù)1%～2%，其余病例為高級別non-ITAC，Ki-67 增殖指數(shù)為60%～90%。

6例患者均密切隨訪，時間為3個月至6年，平均隨訪時間為46.5個月，隨訪時間最長者為病例3，見圖3。1例(病例2)就診后2年因肺轉移死亡，其余5例患者均未有復發(fā)，均未出現(xiàn)遠處轉移。具體見表1。

3 討論

目前大部分學者認為non-ITAC屬于黏液性腺癌，具有多種生長方式[4]，缺乏腸道特性，起源于鼻腔鼻竇的表面上皮或黏膜下腺體[5]，有報道發(fā)現(xiàn)局灶區(qū)癌組織與表面的黏膜上皮具有移行性[6]。既往文獻中提示ITAC可能與長期吸煙和長期接觸木屑、皮革、粉塵等的工作環(huán)境有關[7-8]，但未有報道提及non-ITAC的危險因素或易感人群。本文所報道6例患者中，4例男性患者均有長期大量吸煙史，其中1例年輕患者(病例1)工作環(huán)境中接觸木屑、粉塵較多，且無有效防護，提示吸煙和木屑等的接觸史也可能與non-ITAC有關，但此結論尚需大量臨床患者數(shù)據(jù)證實。

臨床上non-ITAC較ITAC更少見，ITAC以相關職業(yè)為基礎，具有顯著的男性優(yōu)勢，而有關non-ITAC的報道均未提示顯著性別差異，部分文獻[9]中所報non-ITAC病例男性稍多于女性(7∶5)。本文所涉及病例以男性居多(66.67%)，與文獻報道一致。ITAC和non-ITAC在臨床表現(xiàn)上差異不大，多為涕中帶血或鼻塞等癥狀，主要區(qū)別在于病理學免疫表達，既往研究認為CK20和CDX2在鼻腔鼻竇原發(fā)性ITAC中的表達有較高的靈敏度和特異度[10]，CK7多為陰性，均可作為可靠標志物，且CDX2的鑒別價值最優(yōu)[11]。免疫表型方面，non-ITAC患者通常為CK7陽性，如本文中病例，呈不同程度陽性表達，S-100也可呈陽性，腸型分化標志物如CK20、CDX2常陰性。

《WHO頭頸部腫瘤分類》依據(jù)腫瘤形態(tài)及預后的差異將non-ITAC分為低級別和高級別兩個類別。既往文獻中提及低級別non-ITAC最常累及鼻腔，其次是篩竇和上頜竇，更常見于50歲以上的個體中[12]，無種族或性別傾向；高級別non-ITAC更常見于老年男性。本文中2例低級別non-ITAC均為女性，而4例高級別non-ITAC均為男性，其中3例超過50歲，但因為患者數(shù)量較少，無法明確其是否存在性別差異。低級別non-ITAC一般病程緩慢，具有一定的惰性，預后良好，5年生存率可超過80%，相比之下，高級別non-ITAC為進展性病程，預后較差，3年生存率約為20%，局部復發(fā)率高，有遠處轉移的可能[13]。本文所研究6例患者中1例死亡，為高級別non-ITAC，本研究中高級別non-ITAC患者至隨診結束，生存率為85%，低級別non-ITAC患者5年生存率為100%。正因為低級別non-ITAC和高級別non-ITAC的生物學行為和預后不同，其鑒別非常重要。本文6例患者的免疫組化中發(fā)現(xiàn)低級別non-ITAC患者Ki-67增殖指數(shù)1%～2%，而高級別non-ITAC患者Ki-67增殖指數(shù)為60%～90%，明顯高于前者，提示Ki-67 增殖指數(shù)對non-ITAC的低級別和高級別的區(qū)分有指導意義。

對于non-ITAC最常見的治療方式是在完整手術切除的基礎上輔以放射治療[14]，偶加術后化療。早期低級別者可單純行鼻內鏡手術，高級別者或晚期低級別可于術后行輔助放射治療，可視情況加用化療。臨床上首選經(jīng)鼻內鏡下手術切除的方式，與傳統(tǒng)開放式手術相比較，鼻內鏡手術具有精準、微創(chuàng)、損傷小，直視視野清晰、術后恢復快等優(yōu)點。如腫瘤侵犯范圍較大，則采用鼻側切開或上頜骨部分切除等開放式手術(病例2)，具體手術入路需根據(jù)腫瘤大小、侵犯周圍組織情況而定，務必做到切緣陰性，降低復發(fā)的可能。

總之，non-ITAC較少見，病因尚不明確，本文對其臨床表現(xiàn)、影像學特征、病理免疫特點進行分析，結合國內外文獻，發(fā)現(xiàn)部分特點：男性non-ITAC患者稍多于女性患者，低級別者多見于50歲以上群體，高級別者多見于老年男性；免疫表達方面，CK7呈不同程度陽性表達，CDX2、CK20等呈陰性表達，對該病的確診有指導意義，而Ki-67增值指數(shù)有利于區(qū)分低級別和高級別non-ITAC。治療上首選鼻內鏡手術，輔以術后放射治療，減少復發(fā)的重點在于切緣陰性和術后定期復查隨訪。