陳希躍，付 君，徐 馳，倪 明，李 想，柴 偉，張國(guó)強(qiáng)，郝立波，陳繼營(yíng)*

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心骨科，北京100853；2.海南省三亞市人民醫(yī)院骨科，海南三亞 572000）

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療關(guān)節(jié)晚期病變、改善生活質(zhì)量最有效的治療方法之一。但關(guān)節(jié)假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）的發(fā)生是關(guān)節(jié)置換術(shù)后災(zāi)難性并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI發(fā)病率為0.3%～2.9%，占全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗的25%，占全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗的16%［1-2］。PJI的診斷在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界仍然是個(gè)難題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)研究，成立了假體周圍感染國(guó)際共識(shí)工作組，并且于2018年發(fā)布了新版PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。2018版PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)包括一系列主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例不多見(jiàn)，原因如下：臨床上“存在與假體相通竇道”的病例罕見(jiàn)，且PJI常為低毒性感染以及存在細(xì)菌生物膜的影響，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率也不高［4］。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括了血清學(xué)分析、關(guān)節(jié)液常規(guī)分析、生物標(biāo)記物檢測(cè)及微生物培養(yǎng)和組織病理學(xué)分析等。

臨床上血清總膽紅素和直接膽紅素長(zhǎng)期以來(lái)被應(yīng)用于各種肝臟疾病的診療，最新研究表明，膽紅素水平輕度升高，可以有效預(yù)防心血管疾病和2型糖尿病，其作用機(jī)理可能是膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用［5-6］。據(jù)此提出本研究的假設(shè)：人工髖、膝關(guān)節(jié)置換患者初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前較低的膽紅素水平作為炎癥指標(biāo)是否提示術(shù)后發(fā)生PJI，目前國(guó)內(nèi)外這方面的研究報(bào)道比較少見(jiàn)。因此，本研究的目的旨在探究初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清膽紅素水平與髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生PJI的相關(guān)性，以及其預(yù)測(cè)PJI的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修患者；（2）初次置換和翻修手術(shù)均在同一醫(yī)院完成；（3）PJI的診斷符合 2014 版 MSIS 標(biāo)準(zhǔn)［7］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）炎性關(guān)節(jié)??；（2）初次置換時(shí)確診為感染性關(guān)節(jié)炎；（3）初次置換時(shí)合并肝臟疾?。唬?）資料不全者。

1.2 一般資料

2016年1月—2018年12月本院行TKA和THA的關(guān)節(jié)數(shù)7 947個(gè)，其中在本院翻修TKA和THA關(guān)節(jié)數(shù)522個(gè)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，39例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)，納入本研究，患者篩選納排除情況詳見(jiàn)圖1。其中男20例，女19例，年齡22～82歲，平均（63.36±12.14）歲；因術(shù)后PJI翻修22例，非PJI翻修17例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

圖1 患者篩選納入排除流程圖

1.3 研究方法

收集如下資料，包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料如年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）等，初次手術(shù)至翻修的間隔時(shí)間、吸煙史，2型糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾??；此外，收集患者初次關(guān)節(jié)置換手術(shù)之前的血常規(guī)、血生化、凝血、CRP、IL-6、ESR和D-二聚體等化驗(yàn)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS，美國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，資料呈正態(tài)分布時(shí)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；資料呈非正態(tài)分布時(shí)，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。建立受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析，用于確定初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素的臨界值，以區(qū)分PJI組患者和非PJI組患者。評(píng)估ROC曲線下面積（AUC），以更好地評(píng)估初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素的診斷準(zhǔn)確性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

兩組患者一般資料與比較見(jiàn)表1。兩組在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）、部位、是否吸煙、是否糖尿病、是否冠心病方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是PJI組的初次置換至翻修手術(shù)間隔時(shí)間顯著短于非PJI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料與比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

兩組患者初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。兩組在谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、肌酐、尿素、血糖、血鈉、血鉀、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、白介素-6、血沉、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是，PJI組初次置換術(shù)前總膽紅素和直接膽紅素水平顯著低于非PJI組，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（±s）與比較

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（±s）與比較

指標(biāo)P值images/BZ_23_1296_778_2276_842.pngimages/BZ_23_1296_906_2276_970.pngimages/BZ_23_1296_1033_2276_1097.pngimages/BZ_23_1296_1161_2276_1225.pngimages/BZ_23_1296_1289_2276_1352.pngimages/BZ_23_1296_1416_2276_1480.pngimages/BZ_23_1296_1544_2276_1607.pngimages/BZ_23_1296_1671_2276_1735.pngimages/BZ_23_1296_1799_2276_1863.pngimages/BZ_23_1296_1926_2276_1990.pngimages/BZ_23_1296_2054_1691_2118.png總膽紅素（μmol/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）堿性磷酸酶（U/L）肌酐（μmol/L）血糖（mmol/L）血鉀（mmol/L）紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（1012/L）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L）C-反應(yīng)蛋白（mg/L）血沉（mm/h）纖維蛋白原（g/L）images/BZ_23_1691_2054_1926_2118.pngPJI組（n=22）11.00±0.95 21.41±3.12 82.35±7.35 70.97±3.06 4.97±0.24 3.81±0.07 4.34±0.09 6.40±0.38 0.45±0.09 9.71±1.64 3.27±0.25images/BZ_23_1926_2054_2142_2118.png非PJI組（n=17）15.02±1.12 24.06±5.57 84.18±16.72 65.93±3.02 5.75±0.39 3.78±0.11 4.58±0.13 6.05±0.55 0.36±0.06 10.81±1.64 3.32±0.24images/BZ_23_2142_2054_2276_2118.png0.009 0.663 0.914 0.257 0.085 0.788 0.130 0.592 0.444 0.644 0.893

2.3 初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素預(yù)測(cè)PJI的ROC曲線分析

初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前總膽紅素和直接膽紅素預(yù)測(cè)PJI的ROC曲線見(jiàn)圖2，結(jié)果顯示：術(shù)前總膽紅素預(yù)測(cè) PJI的曲線下面積（area under cure,AUC）=0.729，P=0.016，截?cái)帱c(diǎn) （Cutoff,CO） =13.05 μmol/L，敏感度=68.18%，特異度=70.59%，OR值=5.143（95%CI：1.299-20.37）；術(shù)前直接膽紅素預(yù)測(cè)PJI的AUC=0.683，P=0.049， CO=4.00 μmol/L， 敏 感 度 =77.27%，特異度=58.82%，OR值=4.857（95%CI：1.212-19.47）。

圖2 初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前總膽紅素和直接膽紅素預(yù)測(cè)PJI的ROC曲線 2a:術(shù)前總膽紅素預(yù)測(cè)PJI的ROC曲線，AUC=0.729，P=0.016，Cutoff=13.05 μmol/L，敏感度=68.18%，特異度=70.59% 2b:術(shù)前直接膽紅素預(yù)測(cè)PJI的ROC曲線，AUC=0.683，P=0.049，Cutoff=4.00 μmol/L，敏感度=77.27%，特異度=58.82%

3 討論

本研究回顧分析髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修39例（PJI組22例、非PJI組17例）患者資料發(fā)現(xiàn)，初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素水平均較低。

人工關(guān)節(jié)感染是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，因此，積極預(yù)防和治療PJI是提高關(guān)節(jié)置換術(shù)優(yōu)良率的一個(gè)關(guān)鍵因素［8］。目前對(duì)PJI的預(yù)測(cè)尚無(wú)有效方式。本研究通過(guò)回顧性分析，發(fā)現(xiàn)初次髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素的水平與術(shù)后PJI發(fā)生有相關(guān)性。

膽紅素是血紅素代謝后的一種產(chǎn)物，作為一種內(nèi)源性的強(qiáng)抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化等多種功能。既往文獻(xiàn)報(bào)道膽紅素抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-6）的產(chǎn)生，而這些促炎細(xì)胞因子與肝組織中CRP的產(chǎn)生有關(guān)。因此，目前普遍認(rèn)為膽紅素水平與CRP呈負(fù)相關(guān)性［5，6，9，10］。膽紅素抗炎的經(jīng)典通路如下，膽紅素通過(guò)抑制補(bǔ)體誘導(dǎo)，主要通過(guò)經(jīng)典途徑的C1步抑制補(bǔ)體誘導(dǎo)，以及降低DNA合成、表達(dá)抗原（CD25）和表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（CD71）等途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，阻斷促炎因子的產(chǎn)生，從而影響機(jī)體的炎癥途徑［11］。Laky等［12］通過(guò)從前瞻性收集的數(shù)據(jù)庫(kù)中提取108例患者，其中18例肩關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者（n=8）和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者（n=10），與90例無(wú)術(shù)后感染的患者（40例肩關(guān)節(jié)，50例膝關(guān)節(jié)）相匹配，研究發(fā)現(xiàn)，初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前膽紅素水平輕微降低與肩膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者顯著相關(guān)。本研究回顧性分析了39例髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修病例，其中PJI患者22例和非PJI患者17例。兩組患者在匹配標(biāo)準(zhǔn)（包括年齡、性別、髖膝關(guān)節(jié)數(shù)）、混雜危險(xiǎn)因素（BMI、吸煙習(xí)慣）和并存疾?。?型糖尿病、冠心病等）方面具有可比性。通過(guò)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)PJI組患者的術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素均低于非PJI組患者，其他血清學(xué)指標(biāo)無(wú)差異性。

本研究存在一定的局限性：（1）該研究為回顧性研究，存在病例選擇偏倚和回顧數(shù)據(jù)的回憶性偏倚；（2）納入的樣本量較少，考慮到在同一中心擁有同時(shí)行初次和翻修關(guān)節(jié)置換病例且術(shù)前均有膽紅素等化驗(yàn)指標(biāo)，需要長(zhǎng)期積累，實(shí)屬不易；（3）PJI組血清總膽紅素和直接膽紅素水平輕度下降只是相對(duì)于非PJI組，而不是相對(duì)于正常血清值。因此，未來(lái)還需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究和臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PJI組和非PJI組患者之間初次關(guān)節(jié)置換術(shù)前血清總膽紅素和直接膽紅素存在差異，且PJI組值低于非PJI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清總膽紅素和直接膽紅素似乎是一個(gè)有前途的、能夠預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的指標(biāo)，因此，關(guān)節(jié)置換術(shù)前應(yīng)該常規(guī)篩查血清總膽紅素和直接膽紅素，其水平降低的患者應(yīng)該予以重視，告知患者及家屬其PJI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。