喻 龍，汪穎楠，谷珍珍，任紅宇，黃萌萌，盧 雯*

（南京林業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，江蘇 南京 210037）

香豆素是一類(lèi)具有芳香氣味的化合物，它們的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)。香豆素及其衍生物大都有較好的生物活性、熒光活性等，它們?cè)谏镝t(yī)藥[1-5]、熒光傳感器[6-8]、染料[9]等領(lǐng)域都發(fā)揮著十分重要的作用。由于具有特殊的光學(xué)和生物學(xué)活性，香豆素近年來(lái)一直是科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)，致力于合成新型熒光材料、新型藥物等。

酰胺基在自然界中廣泛存在，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不可缺少的組成部分，酰胺基團(tuán)由于具有羰基，能夠作為氫鍵的受體，同時(shí)氨基能夠提供氫鍵，這樣，酰胺類(lèi)化合物很容易形成氫鍵，從而被廣泛應(yīng)用于超分子組裝已經(jīng)生命科學(xué)領(lǐng)域中。苯環(huán)在自然界的不同結(jié)構(gòu)中分布極為廣泛，僅次于葡糖殘基。而人工合成的苯環(huán)化合 物引起了強(qiáng)烈的關(guān)注，在大型化學(xué)藥品生產(chǎn)工業(yè)中占有很大的比例。這些化合物除了可以作為染料和工業(yè)溶劑之外，還可以作為藥品、農(nóng)藥、高聚物、炸藥等各種產(chǎn)物的原料。

我國(guó)每年癌癥死亡率一直居于各大疾病致死率的首位，香豆素本身具備良好的生物活性，可以作為抗癌藥物，也可以作為抑菌劑，而酰胺類(lèi)化合物作為殺菌劑使用歷史悠久。

目前有關(guān)酰胺型香豆素的合成方法主要采用的是酰氯的胺解和羧酸與胺的縮合兩種方法[10-11]，這兩種方法后處理較為麻煩，并且會(huì)產(chǎn)生環(huán)境不友好氣體氯化氫。本文采用較為簡(jiǎn)便的酯的胺解反應(yīng)，結(jié)合香豆素衍生物的性能優(yōu)點(diǎn)及酰胺基團(tuán)的特點(diǎn)，將二者融合通過(guò)合成了以香豆素為骨架的酰胺型化合物香豆素-3-甲酰芐胺，并且利用X-射線(xiàn)單晶衍射儀解析了它的晶體結(jié)構(gòu)，為分子自組裝、材料工程以及生物醫(yī)藥等領(lǐng)域提供新的選擇，為香豆素的高值化利用尋求新的途徑。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器及試劑

Bruker AVANCE III 600MHz核磁共振光譜儀；Burker VERTEX 80V紅外光譜儀；Bruker D8 VENTURE單晶X-射線(xiàn)衍射儀，XT-6熔點(diǎn)測(cè)定儀。

使用的所有試劑水楊醛、丙二酸二乙酯、哌啶、冰醋酸、無(wú)水乙醇、芐胺均是直接從上海阿拉丁生化科技股份有限公司購(gòu)買(mǎi)的分析純。

1.2 香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成

在250 mL圓底燒瓶中依次加入 21.3 mL水楊醛、33.4 mL丙二酸二乙酯、80 mL無(wú)水乙醇、2 mL哌啶和0.2 mL 冰醋酸，加熱回流 4 h。將反應(yīng)后的溶液轉(zhuǎn)移至800 mL燒杯中，用20 mL乙醇洗滌燒瓶，洗滌液并入反應(yīng)液，并加入30 mL 熱水搖勻，冷卻過(guò)程中逐漸有白色晶體析出。將反應(yīng)液過(guò)濾，并用32 mL95%乙醇和48 mL蒸餾水配制而成的混合液洗滌，過(guò)濾烘干，得到44.21 g粗品。將粗產(chǎn)品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到21.92 g香豆素-3-甲酸乙酯（1）白色晶體，產(chǎn)率為50.18%，熔點(diǎn)：92.4～94.6℃（92～94℃理論值）。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)紅外和核磁共振光譜驗(yàn)證。IR（KBr），3062（Ar-H），2981、2916（-CH3,-CH2），1768（-C=O）cm-1。1H-NMR（DMSO-d6,500 MHz）δ(ppm)：1.31～1.33（t,J＝12 Hz,3H），4.29～4.33（m,2H），7.41～7.46（m,2H），7.74～7.76（t,J＝12 Hz,1H），7.93～7.94（d,J＝6 Hz,1H），8.77（s,1H）；13C-NMR（125 MHz,DMSO-d6）：δ14.51,61.87,116.72,118.90,119.20,120.12,137.06,147.79,154.02,162.80。

1.3 香豆素-3-甲酰芐胺（2）的合成

在50 mL的三口燒瓶中加入10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯，用20 mL無(wú)水乙醇溶解。加熱回流0.5 h后，逐滴加入11 mmol芐胺，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)后抽濾，得到的淡黃色固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶后得到香豆素-3-甲酰芐胺的白色晶體1.772 4 g，產(chǎn)率為63.5%，熔點(diǎn)為：153～154.6℃。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)紅外和核磁共振光譜驗(yàn)證。IR（KBr），3426（-NH），1709（-C=O），1652（-CONH）cm-1。1H-NMR（DMSO-d6,500 MHz）δ(ppm)：4.54～4.56（d,J＝10 Hz,2H），7.26～7.52（m,7H），7.75～7.78（t,J＝12 Hz,1H）,7.97～8.00（d,J＝13 Hz,1H），8.88（s,1H），9.11（t,J＝19 Hz,1H）；13C-NMR（125 MHz,DMSO-d6）：δ43.22,116.59,118.93,119.50,125.58,128.85,139.37,148.01,154.34,160.81,161.70。

香豆素-3-甲酰芐胺（2）的合成路線(xiàn)圖

1.4 晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定

選取尺寸大小合適的香豆素-3-甲酰芐胺的晶體放置在BrukerD8 VENTURE X-射線(xiàn)單晶衍射儀上，采用經(jīng)石墨單色化的MoKα（λ＝0. 071 071 nm）射線(xiàn)在2.16o～27.57o范圍內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。使用SADABS 程序?qū)Σ杉降臄?shù)據(jù)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)吸收校正。利用SAINT 程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行還原，結(jié)構(gòu)用SHELXS-1997程序解析，并用SHELXL-1997程序進(jìn)行校正[12-13]。晶體結(jié)構(gòu)的解析使用直接法，所有參數(shù)通過(guò)全矩陣最小二乘法校正，氫原子的位置按照理論位置（C-H 0.93 - 0.98?）加氫標(biāo)出。

2 結(jié)果與討論

2.1 香豆素-3-甲酰芐胺的合成

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于酰胺型香豆素的研究主要集中在香豆素提供羰基和香豆素提供氨基兩個(gè)方面，有兩種合成方法，一種是利用羧酸與胺的縮合反應(yīng)；另一種是利用酰氯的胺解反應(yīng)?？s合反應(yīng)的方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，后處理較麻煩；酰氯的胺解反應(yīng)中酰氯味道刺鼻，使用較為危險(xiǎn)，產(chǎn)生的氯化氫氣體處理起來(lái)也比較麻煩。本文利用簡(jiǎn)單的酯的胺解反應(yīng)將含苯環(huán)與香豆素母體連接在一起，合成了酰胺型香豆素衍生物該方法簡(jiǎn)便、高效、危險(xiǎn)性低。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

取少量的香豆素-3-甲酰芐胺固體，加熱使其完全溶解在5毫升無(wú)水乙醇溶液中，過(guò)濾后得到的濾液常溫下靜置3天后即可得到白色針狀晶體。香豆素-3-甲酰芐胺的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，表2為香豆素-3-甲酰芐胺的主要鍵長(zhǎng)以及鍵角。

表1 化合物2的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

表2 化合物2的主要鍵長(zhǎng)和鍵角

2.3 香豆素-3-甲酰芐胺（2）的晶體結(jié)構(gòu)

圖1是香豆素-3-甲酰芐胺的晶體結(jié)構(gòu)圖，它是一個(gè)中性分子，每個(gè)晶胞中含有2個(gè)香豆素-3-甲酰芐胺分子，它屬于三斜晶系，空間群為P-1。C1,C2,C3,C4,C5,C6形成的苯環(huán)與C1,C6,C7,C8,C9,O2 形成的內(nèi)酯環(huán)平面基本共平面，兩個(gè)環(huán)之間的二面角為2.773(41)o。但是分子中的香豆素母體平面與芐胺上苯環(huán)平面近乎垂直，兩個(gè)面之間的二面角為 81.181 (43)o。

圖1 香豆素-3-甲酰芐胺（2）的晶體結(jié)構(gòu)圖

超分子化學(xué)是一門(mén)以非共價(jià)鍵相互作用為驅(qū)動(dòng)力的高度交叉學(xué)科，近年來(lái)發(fā)展迅速，充滿(mǎn)活力。在非共價(jià)相互作用中，氫鍵因其強(qiáng)度、方向性和可預(yù)測(cè)性而被稱(chēng)為超分子中的“超分子中的萬(wàn)能作用”，也是晶體工程中最常用的作用力之一。經(jīng)典的氫鍵一般是由電負(fù)性比較大的原子N、O、F形成的。近些年來(lái)，在許多晶體結(jié)構(gòu)中，C-H···X （特別是 C-H···O）氫鍵引起科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。通過(guò)大量的研究，Talyor和Kennard認(rèn)為C-H···O氫鍵在晶體堆積中起到十分重要的作用[14]。在化合物2的晶體結(jié)構(gòu)中存在著豐富的分子間C-H···O氫鍵相互作用。兩個(gè)香豆素-3-甲酰芐胺分子以頭對(duì)尾的方式通過(guò)分子間 C5-H5···O3i,C7-H7···O3i[對(duì)稱(chēng)操作:i2-x,1-y,-z]氫鍵相互作用形成環(huán)狀二聚體（見(jiàn)圖2），這種環(huán)狀二聚體構(gòu)成了晶體的基本結(jié)構(gòu)單元。二聚體之間再進(jìn)一步通過(guò) C2-H2···O1ii[對(duì)稱(chēng)操作:ii2+x,1+y,z] 氫鍵相互作用形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖3）。氫鍵的鍵長(zhǎng)鍵角見(jiàn)表3。

圖2 香豆素-3-甲酰芐胺（2）通過(guò)C-H···O氫鍵形成的分子對(duì)

表3 香豆素-3-甲酰芐胺（2） 中的氫鍵相互作用

圖3 香豆素-3-甲酰芐胺（2）通過(guò)氫鍵作用形成的一維鏈狀結(jié)構(gòu)

3 結(jié)論

以水楊醛和丙二酸二乙酯為原料，首先合成了香豆素-3-甲酸乙酯（1），接著以香豆素-3-甲酸乙酯為前驅(qū)體，通過(guò)簡(jiǎn)便的酯的胺解反應(yīng)合成了香豆素-3-甲酰芐胺（2），采用常溫下自然擴(kuò)散的方法培養(yǎng)了香豆素-3-甲酰芐胺的單晶，并解析了該化合物的晶體結(jié)構(gòu)。該合成方法相較于傳統(tǒng)的酰胺合成方法羧酸與胺的縮合反應(yīng)以及酰氯的胺解反應(yīng)來(lái)說(shuō)，更加簡(jiǎn)便、高效、危險(xiǎn)性低。從香豆素-3-甲酰芐胺的晶體結(jié)構(gòu)可知，該化合物是一個(gè)中性分子，芐胺上的苯環(huán)平面與香豆素母體平面發(fā)生了較大程度的扭曲。氫鍵相互作用是該化合物晶胞堆積的主要作用力，弱氫鍵作用力C-H···O促使香豆素-3-甲酰芐胺分子首先形成環(huán)狀二聚體，再進(jìn)一步堆積成一維鏈狀結(jié)構(gòu)。