毛順?biāo)?，?婷，駱榮雙，劉春江,柴慧芳*，趙春深*

（1. 貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025；2. 貴州省合成藥物工程實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550025； 3．貴州中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025)

咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物是一類重要的含氮稠雜環(huán)化合物[1]，因其特殊的生物活性并與吲哚、氮雜吲哚等結(jié)構(gòu)上的類似性，已成為當(dāng)前藥物及材料研究的熱點(diǎn)[2]。含咪唑并[1,2-a]吡啶結(jié)構(gòu)的藥物在抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)靜催眠、抗?jié)円约捌渌矫娑季哂辛己玫淖饔肹3-4]。如特異性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑Olprinone[5]，抗焦慮及安眠藥物Alpidem[6]、Saripidem[7]，抗?jié)僑oraprazan[8]、Zolimidine[9]，治療骨質(zhì)疏松Minodronic acid[10]以及治療艾滋病毒（HIV）感染的光學(xué)活性藥物GSK812397[11]等。咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物還顯示出激發(fā)態(tài)的分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移性質(zhì)，這使其易于用于熒光傳感器、激光染料和分子開關(guān)[12]。

本文設(shè)計(jì)了一條目標(biāo)化合物的合成路線，見圖1，以2-氨基-5-甲基吡啶為起始原料經(jīng)溴代反應(yīng)得到2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1），化合物1經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2），化合物2經(jīng)水解反應(yīng)得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3），化合物3經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4），總收率為32.82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS和X-射線單晶衍射確證。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

試劑：N,N-二甲基甲酰胺，分析純，上?；瘜W(xué)試劑總廠；甲基叔丁基醚，分析純，貴陽(yáng)益大化學(xué)試劑公司；氫氧化鈉，分析純，上海博景化工有限公司；碳酸鉀，分析純，廊坊鵬彩精細(xì)化工有限公司；四氫吡咯，分析純，貴陽(yáng)天利和化工有限公司；濃鹽酸，分析純，勞爾吉實(shí)業(yè)有限公司；石油醚，貴陽(yáng)天利和化工有限公司；乙酸乙酯，貴陽(yáng)天利和化工有限公司；3-溴丙酮酸乙酯，分析純，上海相輝醫(yī)藥科技有限公司；三乙胺，分析純，貴陽(yáng)益大化學(xué)試劑公司；PyBOP，分析純，上海麥克林生化科技有限公司；無(wú)水乙醇，分析純，貴陽(yáng)益大化學(xué)試劑公司。

儀器：DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；DB30型電子天平（上海臺(tái)衡儀器儀表有限公司）；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)）；N1200型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（東京理化器械株式會(huì)社）；1100 LC/MS型質(zhì)譜儀（美國(guó)Agilent公司）；Bruker APEX-II CCD 型 X-射線衍射儀。

1.2 標(biāo)題化合物合成

1.2.1 2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1）的合成

在500 mL單口瓶中，將2-氨基-5-甲基吡啶20 g（184.9 mmol）溶于150 mL DMF，冰浴下加入NBS 32.92 g（185.0 mmol），0℃攪拌反應(yīng)3 h，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)混合物倒入150 mL冰水中，用甲基叔丁基醚（100 mL×4）萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕黃色固體30.98 g，收率89.56%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.15（d,J＝1.1 Hz,1H），7.61（d,J＝1.1 Hz,1H），6.42（s,2H），2.22（s,3H）。

1.2.2 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2）的合成

在100 mL單口瓶中，將2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶7 g（37.42 mmol）溶于50 mL無(wú)水乙醇中，加入3-溴丙酮酸乙酯9.12 g（47.77 mmol），82℃攪拌反應(yīng)4 h，反應(yīng)完畢，冷卻，將反應(yīng)液減壓濃縮后得到棕紅色固體，用少量丙酮打漿得到淺黃色固體6.62 g，收率66.74%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.46（d,J＝1.5 Hz,1H），7.98（d,J＝1.5 Hz,1H），7.72（s,1H），4.19（q,J＝8.0 Hz,2H），2.50（s,3H），1.31 （t,J＝8.1 Hz,3H）；ESI-MS,m/z:281.3 [M+H]+。

1.2.3 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3）的合成

在100 mL單口瓶中，將8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10 g（37.16 mmol）溶于50 mL無(wú)水乙醇中，向反應(yīng)液中加入1 mol/L的NaOH溶液15 mL，使反應(yīng)液pH≈11，并將反應(yīng)移至82℃下攪拌反應(yīng)3 h，反應(yīng)完畢，冷卻，將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，用1 mol/L的稀鹽酸5 mL調(diào)節(jié)pH≈3，析出固體，過(guò)濾，濾餅干燥得淺黃色固體7.03 g，收率74.23%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.56（s,1H），8.44 （s,1H），7.68（s,1H），2.31（s,3H）；ESI-MS,m/z:253.7[M+H]+。 1.2.4 8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4）的合成

在100 mL單口瓶中，將8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸7 g（27.44 mmol），在室溫下加入50 mL DMF，使其充分溶解后，依次加入四氫吡咯4.30 g（60.46 mmol），三乙胺5.56 g（54.95 mmol）和PyBOP 17.14 g（32.94 mmol）。反應(yīng)液室溫?cái)嚢? h。反應(yīng)完畢，析出固體，過(guò)濾，濾餅干燥得到白色固體6.25 g，產(chǎn)率73.97%;1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.42（s,1H），8.41（s,1H），7.61（s,1H），4.04（t,J＝6.6 Hz,2H），3.53（t,J＝6.8 Hz,2H），2.31（s,3H），1.97～1.92（m,2H），1.88～1.82（m,2H）；ESI-MS,m/z:306.9[M+H]+。

1.3 單晶培養(yǎng)

稱取干燥的化合物（4）0.5 g，加入適量丙酮，充分溶解，濾除不溶物，置于干凈試管中，自然揮發(fā)三天得無(wú)色透明的塊狀晶體a。

1.4 晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

將單晶a（0.15 mm×0.08 mm×0.05 mm）置于衍射儀上，用經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα射線（λ＝0.710 73 ?），于150.0 K以ω/2θ掃描方式收集，掃描范圍為4.738o≤2θ≤52.886o，-7≤h≤7，-10≤k≤10，-14≤l≤14，共收集衍射點(diǎn)7095個(gè)，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)2512個(gè)（Rint＝0.030 1）。使用Olex2[13]和本征相的ShelXT[14]結(jié)構(gòu)解決方案程序?qū)Y(jié)構(gòu)進(jìn)行求解，并使用ShelXL改進(jìn)包對(duì)其進(jìn)行精修。a的CCDC號(hào)為2039002。

2 結(jié)果與討論

2.1 標(biāo)題化合物的合成

如圖1，化合物3與四氫吡咯酰胺化得到標(biāo)題化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4），目前該化合物的合成尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，為提高產(chǎn)率，分別對(duì)縮合劑和縛酸劑的投料比進(jìn)行單因素考察。

2.2.1 縮合劑PyBOP的摩爾量對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響

保持反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑和縛酸劑投料比不變，對(duì)縮合劑PyBOP投料量進(jìn)行單一變量考察對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果如表1。

表1 縮合劑PyBOP摩爾比對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響

由表可見，隨著化合物3與縮合劑PyBOP的配比增加時(shí)，產(chǎn)品收率逐漸增加，當(dāng)化合物3與縮合劑PyBOP的配比增加到1.0∶1.2時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到最高接近73.97%，繼續(xù)增加投料量，產(chǎn)率變化不大，從節(jié)約成本的情況考慮，選擇化合物3與縮合劑PyBOP的摩爾比為1.0∶1.2時(shí)反應(yīng)效果最好，為最佳的工藝條件。

2.1.2 縛酸劑的摩爾量對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響

保持反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑和縮合劑投料比不變，對(duì)縛酸劑三乙胺投料量進(jìn)行單一變量考察對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表2。

表2 縛酸劑三乙胺的摩爾比對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響

由表可見，隨著化合物3與縛酸劑三乙胺的配比增加，產(chǎn)品收率逐漸增高，當(dāng)化合物3與縛酸劑三乙胺的配比增加到1.0∶2.0時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到最高接近73.8%，繼續(xù)增加投料量，產(chǎn)率變化不大，從節(jié)約成本的情況考慮，選擇化合物3與縛酸劑三乙胺的配比達(dá)1.0∶2.0時(shí)反應(yīng)結(jié)果最好，確定其為最佳工藝。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)

a的晶體結(jié)構(gòu)見圖2，a的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表3，a的部分鍵長(zhǎng)和鍵角數(shù)據(jù)見表4，a的晶體分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)和各向同性或等效的各向同性位移參數(shù)見表5。a通過(guò)光譜法和X-射線衍射闡明了標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)由一個(gè)甲基、一個(gè)溴原子和咪唑并[1,2-a]吡啶經(jīng)一個(gè)羰基連接到四氫吡咯環(huán)組成。晶體結(jié)構(gòu)中所有鍵的長(zhǎng)度和角度均在正常范圍內(nèi)，且晶體結(jié)構(gòu)表明分子間的堆積通過(guò)范德華力得以穩(wěn)定。

表 4 a的主要鍵長(zhǎng)和鍵角

表5 分?jǐn)?shù)原子坐標(biāo)和各向同性位移參數(shù)

圖2 a的分子結(jié)構(gòu)

表3 a的晶體學(xué)參數(shù)

（續(xù)表5）

3 結(jié)論

本研究以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，經(jīng)溴代、環(huán)合、水解及酰胺化反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物，通過(guò)光譜法和X射線衍射闡明了標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)并研究了其晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，a 屬三斜晶系，空間群P-1，晶胞參數(shù)a＝6.344 7(2) ?,b＝8.625 1(3) ?,c＝11.455 3(4) ?,β＝88.230 0(10)o,V＝624.47(4) ?3,Z＝2,Rgt(F)＝0.026 1,ωRref(F2)＝0.063 7,F(000)＝314,μ＝3.283 mm-1。晶體結(jié)構(gòu)中所有鍵的長(zhǎng)度和角度均在正常范圍內(nèi)，其晶體結(jié)構(gòu)表明分子間的堆積通過(guò)范德華力得以穩(wěn)定。此化合物目前并無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，且合成該化合物的路線具有反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)便及收率較高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。