黃 赟，劉亞軍，王智蘭，全 超，張勤芹，張 浩，繆翠維

(南通市中醫(yī)院ICU，南通 226001)

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是危重病患者的常見(jiàn)病因或并發(fā)癥，也是急性腎損傷(AKI)和多臟器功能障礙綜合征(MODS)的常見(jiàn)病因[1]。目前，臨床治療膿毒癥合并AKI最常采用的方法之一就是連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)，該方法能有效去除炎癥因子，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境[2]。血必凈注射液是臨床治療溫?zé)犷惣膊〉某Ｓ弥谐伤?，其?duì)全身炎癥反應(yīng)類疾病和多器官功能失調(diào)綜合征均有較好的治療效果，并且聯(lián)合其他療法治療膿毒癥對(duì)患者預(yù)后的改善作用也基本得到證實(shí)[3]。南通市中醫(yī)院在膿毒癥合并AKI患者的臨床治療中，應(yīng)用血必凈注射液聯(lián)合CRRT療法取得了滿意的效果。

1 研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 將本院收治的52例膿毒癥合并AKI患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；依據(jù)膿毒癥治療指南采取常規(guī)治療措施；4 h內(nèi)測(cè)得的血肌酐(SCr)水平≥2.5倍正常值，診斷為AKI。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有血液系統(tǒng)疾病者，凝血功能異常者，消化道出血者，腦外傷者，原發(fā)性腎功能障礙者；伴有其他腎臟疾病者(如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等)；對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者；治療前14 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)腎毒性藥物或免疫制劑者；處于妊娠期或哺乳期者。對(duì)所有患者編號(hào)后，按照隨機(jī)分組原則分為聯(lián)合組與對(duì)照組，各26例。本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方案 根據(jù)膿毒癥治療指南，所有患者均接受膿毒癥常規(guī)治療，包括積極治療基礎(chǔ)疾病，消除基礎(chǔ)病因，降低血糖，控制血壓，積極抗感染，營(yíng)養(yǎng)支持，控制應(yīng)激性反應(yīng)等，注意盡量避免使用腎毒性藥物。

對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行CRRT治療，儀器選用德國(guó)Fresenius Muti-Filtrate型連續(xù)性床旁血濾機(jī)、Ultraflux AV600S型濾器及配套專用管路。對(duì)患者股靜脈進(jìn)行穿刺后，向頭側(cè)置管，連接管路后建立血管通路。參數(shù)設(shè)置：濾過(guò)模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)，置換液流量為20～50 mL·kg-1·h-1，血流量為200～250 mL·min-1。治療過(guò)程中使用低分子肝素進(jìn)行抗凝，一旦發(fā)現(xiàn)患者有出血傾向，要立即減少肝素用量或停用肝素，每12 h更換1次濾器，每日治療時(shí)間不短于12 h。

聯(lián)合組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)，血必凈注射液100 mL與生理鹽水100 mL混合均勻后靜脈滴注給藥，每日2次，持續(xù)用藥7 d。

1.2.2檢測(cè)方法 治療前后分別采集患者的空腹靜脈血，離心后保留血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒由上海通蔚科技有限公司提供。使用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。使用NANO-200超微量蛋白核酸分析儀測(cè)定血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)與金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平，檢測(cè)方法為散射比濁法，檢測(cè)試劑盒由上海通蔚科技有限公司提供。上述檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較2組患者治療前后的炎癥因子(IL-6、TNF-α和hs-CRP)、細(xì)胞免疫功能(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及血管因子(NGAL和TIMP-1)水平變化；(2)治療前后，運(yùn)用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ)評(píng)估患者的預(yù)后情況，量表包括慢性健康狀況和急性生理指標(biāo)兩部分，總評(píng)分為0～71分，評(píng)分越低說(shuō)明預(yù)后情況越好；(3)記錄2組患者的尿量恢復(fù)時(shí)間及ICU住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1基線資料 2組患者的性別、年齡、病程、ICU住院時(shí)間、尿量、血SCr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的基線資料比較

2.2炎癥因子水平變化 2組治療前的血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組各項(xiàng)血清炎癥因子水平均明顯降低，治療后血清炎癥因子水平組間比較顯示，聯(lián)合組的IL-6、TNF-α和hs-CRP水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較

2.3細(xì)胞免疫功能變化 2組治療前的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后2組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后的細(xì)胞免疫功能變化

2.4血管因子水平變化 與治療前相比，治療后2組的血管因子水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較顯示，聯(lián)合組的TIMP-1和NGAL水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后的血管因子水平變化

2.5APACHE Ⅱ評(píng)分比較 治療前2組APACHE Ⅱ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組APACHE Ⅱ評(píng)分均較治療前明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后的APACHE Ⅱ評(píng)分比較

2.6尿量恢復(fù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間比較 聯(lián)合組的尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后的尿量恢復(fù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間比較

3 討論

AKI是常發(fā)生的一種臨床綜合征，多數(shù)AKI的發(fā)生都與膿毒癥、膿毒癥休克有關(guān)[5]。腎臟缺血、低腎臟灌注壓是膿毒癥患者并發(fā)AKI的主要原因，AKI會(huì)造成腎功能和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使得機(jī)體代謝產(chǎn)生的含氮廢物無(wú)法及時(shí)排出，損害機(jī)體平衡系統(tǒng)，再加上膿毒癥本身會(huì)產(chǎn)生大量的炎性物質(zhì)、毒素等，會(huì)嚴(yán)重破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境，從而增高患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。

對(duì)于膿毒癥合并AKI患者的治療，關(guān)鍵在于及時(shí)清除體內(nèi)的炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等物質(zhì)，以盡快恢復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而挽救患者的生命。CRRT是臨床治療膿毒癥的常用手段，主要通過(guò)彌散、對(duì)流、吸附等方式來(lái)清除血液中的炎性及促炎介質(zhì)，凈化血液，從而糾正免疫平衡，維持免疫平衡穩(wěn)定，緩解病情，改善患者預(yù)后[7]。此外，CRRT治療具有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、單位時(shí)間用藥劑量少、代謝控制及補(bǔ)液方便等特點(diǎn)。但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用CRRT治療膿毒癥合并AKI并不能獲得滿意的療效，特別是對(duì)病情進(jìn)展的控制，效果往往并不理想。血必凈注射液是治療溫?zé)犷惣膊〉闹谐伤?，主要由?dāng)歸、紅花、赤芍、川芎、丹參等制成，主要發(fā)揮潰散毒邪、化瘀活血、舒筋通絡(luò)之功，善治瘀毒互結(jié)之癥及感染所致的炎癥反應(yīng)綜合征[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示[9]，血必凈注射液所含的紅花黃色素A、赤芍苷能夠有效改善機(jī)體微循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，降低毛細(xì)血管通透性，加快炎癥吸收，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。另有研究指出[10]，血必凈注射液能有效改善機(jī)體凝血機(jī)制，促使血小板聚集，抑制血漿血栓素B2，增加纖維蛋白原含量，縮短凝血酶時(shí)間?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕肝臟毒性損傷。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[11]將CRRT與血必凈注射液聯(lián)合用于治療膿毒癥，發(fā)現(xiàn)相比對(duì)照組，聯(lián)合組患者體內(nèi)的炎癥因子清除效果和免疫功能改善效果更好，臨床療效更顯著。本研究結(jié)果也顯示，相比對(duì)照組，聯(lián)合組治療后的IL-6、TNF-α、hs-CRP更低，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平更高。這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符，說(shuō)明血必凈注射液的應(yīng)用能促進(jìn)炎癥因子清除，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療1周后的APACHE Ⅱ評(píng)分明顯低于對(duì)照組，并且聯(lián)合組的尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間明顯更短。這也證實(shí)了CRRT聯(lián)合血必凈注射液，能夠改善膿毒癥合并AKI患者的生理狀況，有助于改善患者預(yù)后。

血清NGAL為應(yīng)激蛋白，其分泌是機(jī)體自身防御機(jī)制的一種表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，血清NGAL能夠?qū)C(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)加以抑制，減少應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)，清除自由基，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷[12-13]。TIMP-1是相對(duì)分子質(zhì)量為29×103[(25～36)×103]的蛋白質(zhì)，含184個(gè)氨基酸，為可溶性蛋白，可從血、尿及組織提取液中檢測(cè)出。有研究表明，多種腎臟疾病患者血清TIMP-1和NGAL水平升高，但尚未見(jiàn)關(guān)于膿毒癥合并AKI病人使用血必凈注射液治療后血清TIMP-1和NGAL水平變化的相關(guān)研究[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組患者TIMP-1和NGAL水平明顯降低，血必凈注射液可能通過(guò)降低血清NGAL和TIMP-1水平，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)功能受損，減輕濾過(guò)負(fù)荷，進(jìn)而減輕腎組織損傷、腎小球損害，延緩腎衰竭病程。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合CRRT治療膿毒癥合并AKI可有效降低NGAL和TIMP-1水平，改善T淋巴細(xì)胞亞群，減輕炎癥反應(yīng)，從而提高臨床療效，改善患者預(yù)后。但由于本研究納入的樣本量較小，研究結(jié)論有可能存在一定偏倚，在今后的研究中還應(yīng)擴(kuò)大樣本量并采取多中心研究方式，進(jìn)一步對(duì)本研究結(jié)論的科學(xué)性、有效性予以驗(yàn)證。