高 云，王 潔，丁紅梓，嚴(yán) 虹，雷莉莉

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院檢驗(yàn)科，南京 210029；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院院感科，南京 210029)

WHO資料顯示，我國使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的患者占58%[1]，其中抗菌藥物使用頻度(DDDs)為影響細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵因素[2]，多項(xiàng)報(bào)道結(jié)果顯示，細(xì)菌耐藥性具有地域特點(diǎn)，不同地區(qū)、不同醫(yī)院抗菌藥物的耐藥性有差異[3-4]。病房數(shù)據(jù)資料顯示，內(nèi)科系統(tǒng)整體耐藥性(68.9%)顯著高于外科系統(tǒng)整體耐藥性[5]。目前已有大量研究對抗菌藥物耐藥性與其DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析，一部分研究發(fā)現(xiàn)某種病菌下，耐藥性與其抗菌藥物DDDs增加相關(guān)性不一致[6-7]。已有研究證實(shí)，DDDs的降低并不能大幅度地降低細(xì)菌耐藥性[8]，揭示耐藥性上升是由多種因素共同作用導(dǎo)致的，其相關(guān)性機(jī)制不僅要考慮耐藥性和DDDs的相關(guān)性，還應(yīng)進(jìn)一步深入研究。本研究對南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(以下簡稱我院)2017～2019年所有住院患者的抗菌藥物DDDs、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，引入藥學(xué)干預(yù)與抗菌藥物動(dòng)態(tài)管理動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)分析銅綠假單胞菌藥物敏感性、耐藥性以及與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性，以期完善藥敏試驗(yàn)的檢測品種范圍與耐藥菌種的監(jiān)測，進(jìn)而保證臨床抗菌藥物應(yīng)用的合理有效，降低患者藥物限定日費(fèi)用(DDDc)。

1 資料與方法

1.1抗菌藥物使用數(shù)據(jù)收集 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)獲取2017年1月～2019年12月住院患者抗菌藥物的使用情況，Excel軟件統(tǒng)計(jì)其名稱、規(guī)格、單價(jià)和DDDs，采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)計(jì)算DDDs，DDDs=抗菌藥物年消耗量÷該藥物DDD值;DDDc=抗菌藥物銷售總金額÷該藥物DDDs值。由我院檢驗(yàn)科提供細(xì)菌藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，由我院院感科提供的藥敏報(bào)告確定細(xì)菌耐藥性。所統(tǒng)計(jì)的抗菌藥物包括氨曲南、阿米卡星、馬斯平、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南和左氧氟沙星7種藥物。

1.2預(yù)試驗(yàn)結(jié)果 通過對我院2017年數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我院常用抗菌藥物DDDs與細(xì)菌耐藥性存在相關(guān)性，且存在正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。例如，銅綠假單胞菌對亞胺培南西司他丁的耐藥性與亞胺培南西司他丁的DDDs趨勢一致，而頭孢哌酮舒巴坦則在部分時(shí)段存在著相反趨勢；肺炎克雷伯菌對阿米卡星的耐藥性與亞胺培南西司他丁的DDDs趨勢一致，頭孢他啶則呈負(fù)相關(guān)；銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥性從20%下降到6.7%，DDDs從530.50上升到596.00，其DDDc為318.8元，處于中檔水平，提示頭孢哌酮舒巴坦對銅綠假單胞菌感染可優(yōu)先考慮。

1.3方法 以2017～2018年抗菌藥物DDDs值、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果作為對照值，以2019年對應(yīng)數(shù)據(jù)作為研究值，探索銅綠假單胞菌的藥物敏感性、耐藥性與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性以及不同藥物與細(xì)菌耐藥性、藥物敏感性的相關(guān)性；通過聚類分析、歸因分析等研究抗菌藥物應(yīng)用中的危險(xiǎn)因素與主要需要控制的因素，引入藥學(xué)干預(yù)與抗菌藥物動(dòng)態(tài)管理，進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，針對不同樣本及不同比較模式選擇F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、相關(guān)性分析、偏相關(guān)性分析及歸因分析等，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12017～2018年抗菌藥物使用情況 2017～2018年抗菌藥物DDDs以左氧氟沙星最高(3 867.68)，哌拉西林他唑巴坦(3 162.25)次之，見表1。

表1 2017年～2018年抗菌藥物的DDDs情況

2.22017～2018年銅綠假單胞菌對抗菌藥物耐藥性比較 銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥性最高，隨后依次為氨曲南、馬斯平，其中以阿米卡星(左氧氟沙星數(shù)據(jù)殘缺排除)的耐藥性最低。見表2。

表2 2017～2018年銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥性比較

2.32019年抗菌藥物使用情況 2019年抗菌藥物DDDs以哌拉西林他唑巴坦最高(2 576.00)，左氧氟沙星(2 469.20)次之，頭孢他啶第3(762.33)，剩余從高到低依次為亞胺培南、阿米卡星、馬斯平、(氨曲南數(shù)據(jù)殘缺排除)，見表3。

表3 2019年抗菌藥物的DDDs情況

2.42019年銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥性比較 銅綠假單胞菌對左氧氟沙星的耐藥性最高，其次為亞胺培南，氨曲南和頭孢他啶數(shù)據(jù)殘缺排除，其中以阿米卡星的耐藥性最低。見表4。

表4 2019年銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥性比較

2.5用藥情況與耐藥性的關(guān)系 2017～2018年，銅綠假單胞菌對左氧氟沙星、阿米卡星的耐藥性與左氧氟沙星、阿米卡星的用量呈正相關(guān)(P>0.05)；銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥性與哌拉西林他唑巴坦的用量呈負(fù)相關(guān)(P>0.05)；2019年，銅綠假單胞菌對阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的耐藥性與阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的用量呈正相關(guān)(P>0.05)；銅綠假單胞菌對馬斯平、亞胺培南的耐藥性與馬斯平、亞胺培南的用量呈負(fù)相關(guān)(P>0.05)，見表5。

表5 用藥情況與耐藥性的關(guān)系

3 討論

耐藥性是指在治療用藥時(shí)產(chǎn)生的一種抵抗藥物治療的不利特性，耐藥菌株的逐漸增多和耐藥性逐漸增強(qiáng)導(dǎo)致多重耐藥菌株出現(xiàn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年有8萬多人直接或間接死于濫用抗菌藥物[9]。耐藥性產(chǎn)生與DDDs存在一定關(guān)系，特別是內(nèi)科住院病房病原菌分布較廣泛、種類較多，治愈難度系數(shù)大。Egli A等[10]研究顯示，細(xì)菌對抗菌藥物耐藥性與該藥使用目的(預(yù)防用藥)、DDDs值呈顯著正相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性為致病菌、抗菌藥物、藥敏結(jié)果等共同作用[11]。李芳等[12]研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦及亞胺培南的耐藥性明顯上升，與哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦的DDDs相關(guān)性不一致，與亞胺培南的DDDs增加一致。言慧潔[13]指出，內(nèi)科住院病房1～6月份左氧氟沙星DDDs最高，而7～12月份顯著降低，分析原因與其產(chǎn)生高耐藥性有關(guān)。本文認(rèn)為深入探討銅綠假單胞菌藥物敏感性、耐藥性與抗菌藥物DDDs相關(guān)性對抗菌藥物規(guī)范使用具有重要意義。

胸肺部感染在醫(yī)院感染和社區(qū)感染中均居首位，是感染監(jiān)測重點(diǎn)項(xiàng)目[14-15]。而現(xiàn)有文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)均是基于某地區(qū)或某醫(yī)院大樣本量分析，針對呼吸科抗菌藥物DDDs與耐藥性相關(guān)性分析未見報(bào)道，本研究選擇分析我院所有胸疾病住院患者抗菌藥物DDDs和耐藥性具有創(chuàng)新性。呼吸道感染病原菌以革蘭陰性桿菌為主(69.8%)，位列前5位的依次為銅綠假單胞菌(14.5%)、肺炎克雷伯菌(13.8%)、不動(dòng)桿菌屬(10.7%)、金黃色葡萄球菌(10.7%)和真菌(9.4%)[16]；張玉龍等[17]研究顯示，位居第1的呼吸道感染病原菌為肺炎克雷伯菌，但其研究樣本中未排除兒童。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，本文選擇銅綠假單胞菌作為目標(biāo)菌種，分別對2017～2018年和2019年銅綠假單胞菌的耐藥性、抗菌藥物使用情況進(jìn)行差異性分析。對致病菌進(jìn)一步用藥情況和藥敏試驗(yàn)分析可知，2017～2018年左氧氟沙星使用率最高，且說明其在內(nèi)科抗感染治療中的作用主要與呼吸系統(tǒng)疾病中革蘭陰性桿菌感染占比最高有關(guān)。左氧氟沙星為喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對多數(shù)革蘭陰性菌有較強(qiáng)抗菌活性[18]。病房2017～2018年和2019年左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦等抗菌藥物的使用均較多，具體數(shù)值無顯著差異。2019年銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥性較2017～2018年顯著降低，與其一致的是同期細(xì)菌呈高耐藥性抗菌藥物臨床用藥頻度也較大，耐藥性增高與抗菌藥物DDDs增加有關(guān)。2017～2018年銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥性最高，隨后依次為氨曲南、馬斯平，其中以左氧氟沙星耐藥性最低；2019年銅綠假單胞菌對左氧氟沙星耐藥性最高，隨后依次為亞胺培南、馬斯平，其中以哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星耐藥性較低。各年份有差異，說明氨曲南、哌拉西林他唑巴坦對銅綠假單胞菌敏感性高，而其他各抗菌藥物對銅綠假單胞菌敏感性較低，存在嚴(yán)重交叉耐藥現(xiàn)象。根據(jù)相關(guān)性分析結(jié)果可知，銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦耐藥性與DDDs增加不一致，而左氧氟沙星DDDs增加與耐藥性呈顯著正相關(guān)。因酚型基團(tuán)屬于抗銅綠假單胞菌基團(tuán)，而哌拉西林他唑巴坦具有此基團(tuán)，故對銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的抗菌作用。早在既往研究中已指出，左氧氟沙星DDDs增加與其耐藥性呈顯著相關(guān)[19]，提示當(dāng)一種習(xí)慣使用的抗菌藥物使用較長時(shí)間后可產(chǎn)生較高耐藥性，可考慮在一段時(shí)間內(nèi)停用該種藥物。

綜上所述，通過藥敏試驗(yàn)確定我院用藥耐藥性較高且與用量呈正比的為左氧氟沙星，而哌拉西林他唑巴坦隨著用量增加耐藥性降低；通過改變藥物配伍滿足不同需求，可方便調(diào)整劑量，降低其耐藥性及提高抗菌藥物治療效果。