諶小春， 張真真， 謝曉鶯,2， 張博恒,2*

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，廈門 361006 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，上海 200032

肝細胞肝癌(肝癌)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計，2015年中國的肝癌發(fā)病和死亡例數(shù)分別為37.0萬和32.6萬，嚴重威脅人類健康[2]。70%～80%肝癌患者確診時已是肝癌中晚期。分子靶向藥物在不可切除中晚期肝癌患者的治療中發(fā)揮重要作用。目前，國際上獲批肝癌適應證的一線靶向藥物為索拉非尼和侖伐替尼。然而，并非所有患者均能從靶向治療中獲益。與安慰劑相比, 應用索拉非尼后, 患者疾病控制率(disease control rate, DCR)為35.5%～43.0%, 總生存期(overall survival，OS)延長不到3個月, 療效并不理想[3]。由于靶向治療的高費用和不良反應，如何更好地預測接受靶向治療肝癌患者的療效對于改善患者生存具有重要臨床意義，但目前缺乏有效的預后預測指標[4]。

多項研究[5-7]表明，營養(yǎng)及免疫狀態(tài)在惡性腫瘤患者的預后中起著重要作用，預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)可綜合評價患者營養(yǎng)及免疫狀態(tài)。近年來研究[8-10]發(fā)現(xiàn)，PNI與胃癌、食管癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的預后相關。與肝癌有關的研究[11-14]表明，術前PNI與接受射頻消融、手術切除、肝移植和經(jīng)導管動脈化療栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)術后患者的預后相關。而PNI在肝癌靶向治療人群中的預后價值尚無明確定論。因此，本研究旨在探討PNI與接受索拉非尼或侖伐替尼治療的肝癌患者預后的關系，尋找能預測預后的臨床指標，以優(yōu)化患者治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2020年5月在復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科住院及門診治療的肝癌患者90例。收集患者的一般資料(年齡、性別等)、腫瘤指標(腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、是否存在血管侵犯、是否存在肝外轉(zhuǎn)移灶等)及血液學檢查結(jié)果。所有患者均在靶向治療前10 d內(nèi)進行血樣采集，以檢測血清白蛋白、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、外周血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(shù)(×109/L)；外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)=外周血中性粒細胞絕對值(×109/L)/淋巴細胞絕對值(×109/L)；血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)=血小板計數(shù)(×109/L)/淋巴細胞絕對值(×109/L)。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)根據(jù)美國肝病學會肝癌臨床診斷標準[15]，診斷為肝癌，或者經(jīng)病理學診斷為肝癌；(2)巴塞羅那分期(BCLC)B期或C期、單純TACE療效欠佳或TACE抵抗；(3)肝功能Child-Pugh A級。排除標準:(1)無法獲得基線資料或資料不完全者；(2)因嚴重藥物不良反應致用藥持續(xù)時間≤1個月；(3)隨訪時間≤2個月。本研究通過復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會審核批準(B2019-025)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標 采用PNI經(jīng)驗值45[16]，將患者分為高PNI組(n=68，PNI≥45)和低PNI組(n=22，PNI<45)，對比2組肝癌患者在年齡、性別、治療前甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、乙肝表面抗原(HBsAg)、腫瘤直徑及個數(shù)、有無門脈侵犯、有無肝外轉(zhuǎn)移、既往手術治療史等方面的差異。

1.4 隨訪方案 對納入患者每2～3個月隨訪1次，通過門診面訪或電話隨訪等方式獲取患者的生存資料，隨訪終止時間為2020年8月。在此期間，出現(xiàn)結(jié)局的病例將以結(jié)局時間為時間截點；未出現(xiàn)結(jié)局的病例，以其末次隨訪時間作為時間截點。隨訪結(jié)局終點為死亡，未出現(xiàn)結(jié)局指標的病例定義為刪失值(截尾數(shù)據(jù))，統(tǒng)計指標選用總生存期。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 90例患者的隨訪時間中位數(shù)為11.5個月。平均年齡為(56.0±10.7)歲。男性83例，女性7例。88.9%患者為HBsAg陽性。76.7%患者處于BCLC的C期。低PNI組患者占24.4%。腫瘤最大直徑>5 cm的患者占64.4%。血清AFP水平>400 ng/mL的患者占38.4%。28%患者既往接受過外科手術治療。

2.2 不同PNI分組患者臨床資料的比較 結(jié)果(表1)顯示：低PNI組年齡>55歲患者多于高PNI組(77.3%vs52.9%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。低PNI組患者中巨塊腫瘤較多見，腫瘤直徑>5 cm的占86.4%，而高PNI組患者僅占57.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。此外，低PNI組中NLR≥3或PLR≥150的患者比例高于高PNI組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。而治療前AFP水平、腫瘤個數(shù)、HBsAg陽性、有無門脈侵犯及肝外轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計學意義。

表1 PNI分組靶向治療肝癌患者臨床特征 n(%)

2.3 PNI與肝癌靶向治療患者生存時間關系 Kaplan-Meier曲線(圖1)顯示，低PNI組生存時間較高PNI組生存時間短，高PNI組患者具有更長的總生存時間(P=0.01)。結(jié)果(表2)顯示：腫瘤直徑大于5 cm(P=0.03)、AFP≥400 ng/mL(P=0.02)、BCLC分期(P=0.02)均是肝癌靶向治療患者預后的影響因素，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖1 PNI評分和中晚期肝癌靶向治療總生存時間曲線

表2 影響靶向治療肝癌患者總生存時間的單因素分析(Kaplan-Meier法)

2.4 PNI與肝癌靶向治療患者預后關系 單因素Cox風險結(jié)果(表3)顯示，PNI是接受靶向治療肝癌患者死亡發(fā)生風險的獨立預測因子(HR=3.03,95%CI 1.32～6.96，P=0.01)。進一步將AFP水平、BCLC分期、腫瘤最大徑、有無肝外轉(zhuǎn)移、有無手術切除史、NLR比值納入Cox風險比例模型進行多因素分析。結(jié)果(表3)表明，相對于高PNI組，低PNI組肝癌患者死亡風險增加2.59倍(95% CI 1.10～6.11), 差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。

表3 PNI與靶向治療肝癌患者總生存Cox回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果表明，PNI是肝癌靶向治療患者預后的獨立預測因素。在接受靶向治療的肝癌患者中，低PNI組患者發(fā)生死亡風險是高PNI組的2.59倍。這與Hatanaka、Caputo等[17-18]的相關研究結(jié)果一致，他們分別在日本和歐洲肝癌患者人群中的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，靶向治療前低PNI與患者預后不良相關。本研究還發(fā)現(xiàn)，高AFP水平、腫瘤直徑較大、腫瘤分期較晚是肝癌靶向治療患者不良預后因素，這也與既往研究[19]結(jié)果相符。

越來越多證據(jù)表明全身炎癥反應在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。PNI是根據(jù)患者血清白蛋白濃度和外周血淋巴細胞總數(shù)計算所得，是由Onodera等[20]首次提出并用于評估胃腸外科手術患者圍手術期免疫營養(yǎng)狀況。低PNI可能是白蛋白水平降低和/或淋巴計數(shù)減少引起的。血清白蛋白由肝臟合成，是機體重要的營養(yǎng)指標。本研究中大部分患者為慢性乙型肝炎病毒感染者，白蛋白水平不僅受到潛在肝病引起的肝功能的影響，還受到腫瘤相關炎癥的影響[21]。既往研究[22]表明，低蛋白血癥是肝癌患者不良預后的的獨立因素。體內(nèi)免疫細胞以淋巴細胞為主，淋巴細胞通過分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ等炎癥細胞因子抑制腫瘤細胞的生長及侵襲，在機體抗腫瘤免疫反應中具有重要作用[21]，淋巴細胞計數(shù)較低是影響實體腫瘤不良預后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)PNI值的高低與患者的年齡及腫瘤直徑差異有統(tǒng)計學意義，而與性別、腫瘤個數(shù)、BCLC分期無統(tǒng)計學意義。低PNI組患者年齡較高PNI組偏大，這可能與隨著年齡增加出現(xiàn)肝功能減退導致白蛋白合成減少、胸腺也因年齡增長進一步萎縮導致外周血淋巴細胞減少有關[23]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)低PNI組患者中巨塊腫瘤較多見，這可能與腫瘤細胞的快速生長造成人體營養(yǎng)物質(zhì)消耗、營養(yǎng)狀況差相關。既往研究[7,24]表明，患者營養(yǎng)狀況與免疫狀態(tài)密切相關，營養(yǎng)狀況差會對機體免疫細胞的數(shù)量和功能產(chǎn)生巨大的影響，進而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究進一步證實，PNI可用于評估機體營養(yǎng)和免疫狀態(tài)，與惡性腫瘤的預后相關。

近年來，學者們將NLR和PLR用來預測患者腫瘤預后[25-30]。有多項研究[27,29,31]顯示，中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值及淋巴細胞絕對值等與腫瘤預后相關。當NLR、PLR增高時，提示機體炎癥和免疫反應異常，腫瘤患者預后不良。本研究顯示，以PNI分組時，NLR、PLR在2組患者中差異有統(tǒng)計學意義，但在單因素及多因素分析中，NLR、PLR均差異無統(tǒng)計學意義,可能與患者選擇數(shù)量偏少及單中心研究有關。

本研究還有些不足之處：(1)屬于單中心的回顧性研究，樣本量較少；(2)患者的飲食習慣，臨床客觀指標(前白蛋白、總蛋白、血紅蛋白)，營養(yǎng)狀況評估等臨床資料調(diào)查不齊，需要在未來的研究中加以改進；(3)未納入其他可能的影響肝癌不良預后的炎癥標志物，如C-反應蛋白與格拉斯哥預后評分(GPS)等，后續(xù)研究需進一步探討多種炎癥標志物聯(lián)合應用以便更好地預測肝癌患者的生存。

綜上所述，PNI僅需要通過基線時的血清白蛋白和總淋巴細胞計數(shù)計算所得，具有低成本、簡單易獲得等特點。低PNI是肝癌靶向治療不良預后的因素。因此，對于接受靶向治療的肝癌患者，改善營養(yǎng)免疫狀態(tài)提高PNI水平可使患者取得更好的療效，在臨床診療中具有一定的臨床意義。