周 穎， 邵志海， 董繼宏， 費(fèi)國強(qiáng),*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廈門 361000 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of the spinal cord, SCD)是一種由維生素B12缺乏引起的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，嚴(yán)重時(shí)可累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)、小腦及腦干。主要臨床表現(xiàn)為肢體麻木、肢體無力、走路不穩(wěn)、腳踩棉花感等。SCD的神經(jīng)功能缺損經(jīng)早期積極治療后可逆[1]，因此早期診斷及治療是改善SCD患者預(yù)后的關(guān)鍵。SCD起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)可不典型，易誤診和漏診，從而影響患者預(yù)后。本研究通過2018年1月至2020年3月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院收治的12例SCD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期提高SCD的診斷效率及準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診診治的SCD患者12例，其中男性11例、女性1例，年齡56～82(68.92±8.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Hemmer等[2]的SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非惡性貧血型聯(lián)合系統(tǒng)變性、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、脊髓壓迫癥等。

1.2 觀察指標(biāo) 收集12例患者的病史、體格數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)及神經(jīng)電生理特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)、維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸。神經(jīng)電生理檢查包括針電極肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及上下肢體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential, SEP)。其中，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、足底內(nèi)側(cè)神經(jīng)檢查；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 結(jié)果(表1)顯示：患者病程1周至20年，中位病程為8個(gè)月。結(jié)果(表1)顯示：有全胃切除史5例(41.67%)，有慢性胃炎史3例(25.00%)，有長期素食史3例(25.00%)，有長期飲酒史1例(8.33%)。2例患者合并糖尿病(均未服用二甲雙胍)，2例患者合并高血壓，12例患者均無甲狀腺功能異常及肝腎疾病，均未服用質(zhì)子泵抑制劑。

表1 12例SCD患者的一般資料分析

12例患者中，肢體麻木9例(75.00%)，肢體無力7例(58.33%)，均走路不穩(wěn)(100.00%)，有胸腹部束帶感2例(16.67%)，均無大小便障礙、視物模糊、認(rèn)知障礙、精神異常。深感覺體征10例(83.33%)，淺感覺體征9例(75.00%)，閉目難立征均為陽性(100%)，腱反射亢進(jìn)6例(50.00%)，病理征陽性7例(58.33%)。首發(fā)癥狀：肢體麻木6例(50.00%)，肢體無力1例(8.33%)，肢體麻木無力2例(16.67%)，行走不穩(wěn)3例(25.00%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 結(jié)果(表2)顯示：巨幼細(xì)胞性貧血9例(75.00%)，小細(xì)胞性貧血1例(8.33%)，僅平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume, MCV)升高2例(16.67%)。血漿維生素B12降低11例(91.67%)，其中1例合并葉酸降低(9.10%)，同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)升高12例(100.00%)，其中1例有慢性胃炎史者抗內(nèi)因子抗體及抗胃壁細(xì)胞抗體陽性。

表2 12例SCD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查、MRI表現(xiàn)和神經(jīng)電生理

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 12例患者均行脊髓MRI檢查，其中僅1例行腰椎MRI。結(jié)果(表2)顯示：發(fā)現(xiàn)病灶者9例(75.00%)，其中8例(66.67%)病灶局限于頸髓，位于后索者6例、位于后索和側(cè)索2例；另1例(8.33%)頸胸髓均有異常信號(hào)，為雙側(cè)對(duì)稱條索狀或斑片狀信號(hào)，呈T1等或長信號(hào)、T2長信號(hào)。受累脊髓節(jié)段1～8個(gè)，平均(3.92±2.11)個(gè)。典型病例的MRI表現(xiàn)見圖1。

圖1 典型病例的MRI表現(xiàn)

患者，男性，78歲，全胃切除術(shù)后.A：矢狀位頸髓后索呈條索狀T1低信號(hào)影；B：矢狀位T2高信號(hào)影；C：冠狀位雙側(cè)后索對(duì)稱性T2高信號(hào)影，呈“倒V字征”。

2.4 電生理特點(diǎn) 12例患者均行針電極肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及SEP，其中11例(91.67%)結(jié)果異常。12例患者共有138塊肌肉行肌電圖檢查，其中1例(9.10%)患者檢查7塊(5.07%)，出現(xiàn)慢性神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為時(shí)限延長、波幅增高。

12例患者共檢查79條感覺神經(jīng)，其中42條(53.16%)異常：感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(sensory nerve action potential, SNAP)波幅未引出18條，上肢6條、下肢12條；SNAP波幅降低24條，上肢9條、下肢15條；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢7條。共檢查73條運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，其中12條(16.44%)異常：復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential, CMAP)波幅降低8條，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢4條。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常率高于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(P<0.05)；上肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常率低于下肢(P<0.05)。

SEP異常11例：N20波幅降低或潛伏期延長3例，P40潛伏期延長5例，P40未引出3例(表2)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，血清維生素B12水平與SEP異常程度無相關(guān)關(guān)系(r=-0.331，P=0.293)。

2.5 治療及預(yù)后 所有患者均給予維生素B12500～1 000 μg/d或甲鈷胺500～1 000 μg/d肌肉注射，同時(shí)給予維生素B1100 mg/d肌肉注射；葉酸水平低及惡性貧血患者同時(shí)補(bǔ)充葉酸；明確病因者同步進(jìn)行原發(fā)病治療。出院后繼續(xù)予維生素B12/甲鈷胺肌肉注射或甲鈷胺口服治療，全胃切除患者及惡性貧血患者需終身用藥。進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，12例患者的癥狀均得到不同程度改善。

3 討 論

SCD是維生素B12缺乏導(dǎo)致的周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，危險(xiǎn)因素較多，常見病因有胃切除術(shù)、慢性胃炎、酗酒、肉制品攝入不足等，亞急性或慢性起病，主要臨床表現(xiàn)為肢體感覺異常、肢體無力及共濟(jì)失調(diào)。維生素B12攝入不足、吸收減少、利用障礙及自身免疫性疾病均可導(dǎo)致SCD[3]。本研究中，8例患者有胃部疾病史，其中5例因全胃切除、1例因慢性胃炎合并惡性貧血導(dǎo)致維生素B12吸收減少，3例素食史及1例長期飲酒患者可能為維生素B12攝入減少。長期服用二甲雙胍及質(zhì)子泵抑制劑可引起維生素B12水平降低，本研究雖有2例患者合并糖尿病，但均無服用相關(guān)藥物史。

維生素B12缺乏是SCD發(fā)病的根本原因，血清維生素B12降低是診斷SCD的重要依據(jù)之一，但維生素B12水平正常甚至增高既不能排除維生素B12缺乏[4]，亦不能排除SCD[5]。已接受過維生素B12治療的患者維生素B12水平可正常，因此血清維生素B12檢測結(jié)果并不能準(zhǔn)確反映體內(nèi)維生素B12的儲(chǔ)備能力[3]。本研究中，11例患者維生素B12降低，而12例患者HCY均升高。HCY是半胱氨酸/蛋氨酸循環(huán)過程中的代謝中間產(chǎn)物，當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)該循環(huán)受阻，導(dǎo)致HCY蓄積[4]。有研究[6]顯示，HCY較維生素B12水平能更敏感地反映體內(nèi)維生素B12儲(chǔ)備。維生素B12缺乏可導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血，但并非所有SCD患者都有貧血或巨幼細(xì)胞性貧血。本研究中2例患者僅MCV水平升高，提示MCV升高或許能反映體內(nèi)維生素B12缺乏。

SCD的MRI表現(xiàn)不具有特異性，需與視神經(jīng)脊髓炎、銅缺乏性脊髓病、脊髓后索缺血、脊髓癆等脊髓疾病相鑒別[7]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，較易鑒別SCD與視神經(jīng)脊髓炎。而銅缺乏性脊髓病的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征與SCD相仿[8]，且銅缺乏與維生素B12缺乏可以共存，因此，對(duì)于臨床疑診為SCD的患者，尤其是有胃切除手術(shù)史者，積極補(bǔ)充維生素B12后，若病情無改善或仍進(jìn)行性加重，需考慮銅缺乏性脊髓病可能。但本研究為回顧性分析，缺少血清銅的測定資料。SCD的MRI表現(xiàn)有一定特征性，如病灶主要累及頸髓和/或胸髓，多見于后索，可同時(shí)見于側(cè)索，雙側(cè)對(duì)稱，典型表現(xiàn)為水平位上分布于脊髓后部呈“倒V字征”的T2序列高信號(hào)[9]。既往研究[10-11]中，MRI發(fā)現(xiàn)SCD病變的陽性率不一致，可能與樣本量均較小有關(guān)。本研究中，SCD脊髓MRI信號(hào)異常率為75%，主要累及頸髓且多累及后索。7例患者體格檢查發(fā)現(xiàn)病理征陽性，提示脊髓側(cè)索受累可能，但MRI僅發(fā)現(xiàn)2例患者脊髓側(cè)索存在異常信號(hào)。有研究[1,12]顯示，脊髓軸索損害可能導(dǎo)致T2高信號(hào)病灶的持續(xù)存在。脊髓側(cè)索損害可能僅為脫髓鞘而尚未累及軸索，導(dǎo)致臨床體征與影像學(xué)表現(xiàn)不匹配。因此，MRI不僅可提高SCD的早期診斷率，而且有助于動(dòng)態(tài)觀察病灶變化，進(jìn)而協(xié)助臨床評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及隨訪治療效果。

神經(jīng)電生理檢查可用于客觀評(píng)價(jià)神經(jīng)損害，包括神經(jīng)損害的部位、程度及類型，較患者主觀感覺更可靠[13]。電生理改變出現(xiàn)可早于臨床癥狀，且有一定特征性，有助于進(jìn)行損害的亞臨床定位。因此對(duì)臨床癥狀不典型或血清維生素B12水平不低的患者，電生理檢查有助于發(fā)現(xiàn)SCD患者的亞臨床依據(jù)[14]。既往研究[15]示SCD以感覺神經(jīng)更易受累，但神經(jīng)損害以脫髓鞘為主同時(shí)伴軸索改變。本研究結(jié)果顯示，SCD患者的感覺神經(jīng)異常率高于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，且下肢異常率高于上肢，與既往文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。但本研究顯示，感覺神經(jīng)異常以SNAP波幅降低或SNAP波幅未引出為主要表現(xiàn)，提示SCD患者感覺纖維損害以軸索變性為主，與以往文獻(xiàn)[15, 17]報(bào)道有差異，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本研究中SEP以P40波幅未引出或P40潛伏期延長為主，提示脊髓后索受損亦以下肢為主，與既往文獻(xiàn)[14]報(bào)道相符。本研究提示，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)及SEP可敏感反映軀體感覺傳導(dǎo)通路情況，及時(shí)進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查有助于發(fā)現(xiàn)脊髓亞臨床病灶，提高臨床表現(xiàn)不典型SCD的診斷率。本研究中，在存在不同原發(fā)病因的患者中均可見SEP異常，周圍神經(jīng)損害類型均包括運(yùn)動(dòng)或感覺纖維的軸索損害，提示神經(jīng)電生理特點(diǎn)可能不能區(qū)分維生素B12缺乏造成的SCD的不同病因。相關(guān)性分析亦顯示，血清維生素B12缺乏嚴(yán)重程度與神經(jīng)電生理損害程度無明確相關(guān)關(guān)系。

SCD患者的神經(jīng)癥狀與病程長短相關(guān)，早期給予足量維生素B12可明顯改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。但SCD起病隱匿，早期診斷率不高，未及時(shí)治療者可遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損。因此早期診斷、早期治療對(duì)改善SCD患者預(yù)后很重要。此外，維生素B12缺乏時(shí)，單獨(dú)給予葉酸治療可加速體內(nèi)維生素B12的消耗[18-19]，因此不建議單獨(dú)給予葉酸治療。

綜上所述，SCD危險(xiǎn)因素多，起病隱匿且緩慢，未及時(shí)治療時(shí)易導(dǎo)致周圍神經(jīng)、脊髓后索及脊髓側(cè)索單獨(dú)或聯(lián)合受累。根據(jù)血常規(guī)、維生素B12、HCY、神經(jīng)電生理及頸胸段MRI等檢查結(jié)果，結(jié)合患者臨床癥狀及體征，有助于早期診斷SCD。及時(shí)診斷及早期給予足量、足療程的維生素B12治療是促進(jìn)SCD患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。