翁靜艷， 張建中， 許根英

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU) 為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期腫瘤細(xì)胞，該藥物的抗瘤譜較廣，可單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用進(jìn)行胃腸腫瘤的輔助化療和姑息治療[1]。5-FU對消化道腫瘤及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。一次快速推注5-FU 后，其血漿半衰期為10～20 min；緩慢靜脈滴注時，其分解代謝比快速注射明顯，毒性降低[2]。該藥是一種時間依賴性藥物，需維持足夠長時間穩(wěn)定的藥物濃度才有利于殺滅腫瘤細(xì)胞。研究[3]表明，持續(xù)靜脈灌注5-FU可維持有效血藥濃度，使癌細(xì)胞暴露于5-FU的時間延長，從而提高療效。

隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，持續(xù)化療給藥技術(shù)有了很大的進(jìn)展，并且應(yīng)用到胃腸腫瘤患者的化療中。便攜式輸注泵(亦稱“便攜式化療泵”，下簡稱“輸注泵”)持續(xù)靜脈給藥是一種優(yōu)于靜脈輸注化療的新型治療模式[4]。輸注泵通過儲藥囊所具備的彈力收縮作用，對藥物輸出速度進(jìn)行控制，利用持續(xù)彈性壓力將液體輸注到患者體內(nèi)，維持血藥濃度，延長藥物在體內(nèi)的留駐時間，提升抗癌活性，降低化療藥物的不良反應(yīng)[5]。

2019年3月至2019年6月，我院臨床使用輸注泵對483 例患者進(jìn)行5-FU 化療時發(fā)現(xiàn)，19例患者輸注時間顯著延長，臨床使用時間差異顯著。鑒于19例輸注時間延長的均為5-FU粉針劑，而使用輸注泵持續(xù)輸注5-FU注射液未出現(xiàn)明顯的輸注時間延長現(xiàn)象，本研究對2種5-FU粉針劑在便攜式輸注泵中輸液時間在實(shí)驗室條件下的進(jìn)行測定，并與5-FU注射液進(jìn)行對比分析，以期找到導(dǎo)致其臨床使用時間延長的原因，規(guī)范臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 測試和對照用藥品 測試用藥品：注射用5-FU，0.25 g/支(A公司，20181001，下簡稱“5-FU-A”)；注射用5-FU，0.25 g/支(B公司，20181102，下簡稱“5-FU-B”)。對照用藥品：5-FU注射液，0.25 g/10 mL (上海旭東海普藥業(yè)有限公司，F(xiàn)A180714)。

1.2 主要試劑及儀器 溶劑：無菌注射用水(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，1910512)、氯化鈉注射液(百特醫(yī)療用品有限公司，S1812012)。儀器設(shè)備：分析天平(Mettler Toledo， XP6002S)，水浴(Thermo fisher， 2838)，溫度計(IKA，ETS-D5)，藥用震蕩器(蘇州市東吳醫(yī)用電子儀器廠，WZR-D951A)，紫外分光光度計(Perkin Elmer, Lambda 35)，滲透壓儀(Advanced Instrument Inc, 3250)，濁度儀(Merck公司，Turbiquant 3000IR)。耗材：Infusor LV5便攜式輸注泵(百特醫(yī)療用品股份公司，2C1009K)，60 mL一次性注射器(保安醫(yī)療用品有限公司)。

1.3 藥液配制 5-FU注射液的輸注液(對照用)：取5-FU注射液0.25 g/10 mL 15支，先向輸注泵中加入注射用水70 mL，再將所有藥液轉(zhuǎn)移至輸注泵中，混勻。注射用5-FU的輸注液：取注射用5-FU 0.25 g 15支，每支加入10 mL的注射用水，在振蕩器震蕩10 min，充分溶解，先向輸注泵中加入注射用水70 mL，再將所有藥液轉(zhuǎn)移至輸注泵中，混勻。注射用5-FU輸注液的過濾液：取注射用5-FU 0.25 g 15支，每支加入10 mL的注射用水，在振蕩器震蕩10 min，充分溶解，先向輸注泵中加入注射用水70 mL，再將所有藥液經(jīng)0.22 μm的無菌微孔濾膜過濾后轉(zhuǎn)移至輸注泵中，混勻。

1.4 藥液輸注時間/流速測定 采用水浴控制待測便攜式輸注泵的輸注環(huán)境溫度約為31℃，將魯爾接頭與針連接上，先放出部分藥液以排出管內(nèi)空氣，然后開始輸注并計時。藥液均收集到250 mL的大收集瓶中。此處保持儲液囊與魯爾接頭在同一高度。使用Lab X軟件，每隔15 min自動讀取收集到的藥液重量，直至溶液全部流出。記錄輸液泵中5-FU從開始輸注到輸注完畢的總時間。

1.5 取樣測試 藥液均在輸注過程中不同時間點(diǎn)取樣進(jìn)行檢測，計時開始的取樣點(diǎn)為0 h，取樣量約為5 mL，隨后分別在18、24、42 h和近終點(diǎn)取樣進(jìn)行測試并記錄輸液環(huán)境溫度。根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2015版)要求，測定滲透壓[6]、pH值[7]、可見異物[8]、澄清度[9-10]、含量[11]。

1.6 2種5-FU粉針劑藥液過濾前后差異對比 分別取5-FU-A 、5-FU-B各1支，每支分別加入10 mL的注射用水，在振蕩器震蕩10 min充分溶解，分別用針筒抽取9 mL藥液經(jīng)0.22 μm的微孔濾膜過濾，對過濾后藥液和西林瓶中剩余1 mL藥液進(jìn)行含量測定[11]。

2 結(jié) 果

2.1 藥液輸注時間/流速 Lab X軟件每隔15 min自動讀取收集到瓶中的藥液質(zhì)量，按照如下流速計算公式，計算每小時的流速以及總輸注時間內(nèi)的平均流速。5-FU輸注時間及平均流速測試結(jié)果見表1、圖1?？傒斪r間的判定為恒重質(zhì)量減去約1 g，因為觀察到在質(zhì)量恒重前約1 g時，彈性儲液囊兩邊已經(jīng)開始顯現(xiàn)凸起的顆粒，代表即將輸注完畢。

圖1 5-FU在便攜式輸注泵中輸注流速圖

2.2 可見異物及澄清度 將收集到的藥液置于黑白板上進(jìn)行可見異物觀察，標(biāo)準(zhǔn)為“澄清透明溶液，無沉淀析出”。所有測試點(diǎn)的樣品，5組藥液均未觀察到結(jié)晶析出，但是5-FU-B(不過濾)與其余4組對比，在所有測試點(diǎn)均觀察到溶液略顯渾濁。圖2為輸注42 h 5組液澄清度對比圖。濁度儀法測定上述5組藥液的濁度值見表1。

表1 5-FU在便攜式輸注泵中輸注時間、平均流速及濁度值測試結(jié)果

圖2 5組藥液在黑白板下的澄清度對比

從左到右依次為：5-FU注射液、5-FU-A(過濾)、5-FU-A(不過濾)、5-FU-B(過濾)、5-FU-B(不過濾)。

2.3 滲透壓、pH值、5-FU濃度測定 5組輸液5-FU濃度在各個時間點(diǎn)變化均在初始濃度±1%以內(nèi)；5組輸液的滲透壓、pH值均無顯著變化(表2)。

表2 各時間點(diǎn)輸液滲透壓、pH值、5-FU濃度測定結(jié)果

2.4 2種5-FU粉針劑藥液過濾前后差異對比測試 結(jié)果(表3)表明：過濾后5-FU含量變化低于±1%，無顯著差異。

表3 5-FU粉針劑過濾差異對比測試結(jié)果

3 討 論

本實(shí)驗初期考察了生理鹽水作為稀釋液的輸注行為。用生理鹽水稀釋5-FU-A，總輸注時間反而較用注射用水稀釋的藥液延長，因此用生理鹽水稀釋5-FU-A不能改善總輸注時間。同樣，用生理鹽水稀釋5-FU-B也不能改善其總輸注時間。

不同品牌的藥物，在輸注過程中，滲透壓、pH值、含量測試結(jié)果與起始點(diǎn)測試值相比，均無顯著變化，說明在輸注過程中各藥液穩(wěn)定性均良好，由此可排除藥液穩(wěn)定性因素。

19例輸注時間延長的均為5-FU粉針劑，大大超出便攜式輸注泵說明書中所示“該輸注裝置可以在標(biāo)示輸注時間的±10%區(qū)間內(nèi)完成標(biāo)示容量藥液的輸注”。其中14例為注射用氟尿嘧啶A，輸注時間超出標(biāo)示輸注時間的40%，平均流速4.00 mL/h；5例為注射用氟尿嘧啶B，輸注時間超出標(biāo)示輸注時間的82%，平均流速2.75 mL/h。在模擬理想輸注條件下測定：作為對照的5-FU注射液總輸注時間51.5 h、過濾后的5-FU-A 為49.5 h、過濾后的5-FU-B為47.5 h，均可以在(49.0±2.5) h輸注完畢，符合2C1009K便攜式輸注泵說明書上的標(biāo)示使用時間。未過濾的情況下，2種5-FU粉針劑輸注時間均有延長，流速均減慢，其中5-FU-B流速減慢十分顯著，與臨床資料基本一致。

澄清度測試結(jié)果顯示：目視比濁法能觀察到5-FU-B(不過濾)在整個輸注過程中流出的藥液較其他幾組實(shí)驗藥液渾濁，淺于1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，其余藥液均淺于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，為澄清溶液。應(yīng)用濁度計法能更加精確區(qū)分和體現(xiàn)不同樣品濁度間的細(xì)微差異[12]，測得5-FU-B(不過濾)的濁度值最高，達(dá)2.91 NTU；5-FU-A(不過濾)次之，濁度值為0.71 NTU；其余藥液均為0.01 NTU。由此可知，5-FU-B(不過濾)藥液中含有較多的大于0.22 μm的微粒，5-FU-A(不過濾)次之。且藥液未進(jìn)行過濾前，2種5-FU粉針劑在輸液泵中輸注時間均有延長，并有較大差異，5-FU-B在輸液泵中輸注時間最長，達(dá)90 h；5-FU-A次之，為57 h；其余藥液均可以在2C1009K便攜式輸注泵說明書上的標(biāo)示使用時間內(nèi)輸注完畢。同時5-FU粉針劑過濾前后，5-FU含量無顯著差異。由此可推斷，2種5-FU粉針劑用注射用水稀釋后均存在大于0.22 μm的微粒，且非該制劑中的藥物活性成分5-FU。這類非藥物活性輔料微粒的存在是影響5-FU粉針劑在輸液泵中輸注時間的關(guān)鍵因素。

2種5-FU粉針劑用便攜式輸注泵輸注時間延長，輸注速度下降，對應(yīng)的單位時間內(nèi)給藥量與同樣用便攜式輸注泵輸注的5-FU注射液相比會明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致療效的一致性不能保證。不同廠家的5-FU粉針劑，制劑輔料不同，是導(dǎo)致臨床使用時間差異的主要原因，提示臨床使用時應(yīng)關(guān)注其在輸注時間上的差異性，必要時考慮變更給藥方式。

2019年10月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求(征求意見稿)》與《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求(征求意見稿)》[13]，對注射劑一致性評價中的關(guān)鍵點(diǎn)及評價策略進(jìn)行了進(jìn)一步討論。同為5-FU的注射劑，5-FU注射液與5-FU粉針劑，通過輸液泵給藥，臨床使用輸注速度差異顯著；同為5-FU粉針劑，5-FU-A 與5-FU-B通過輸液泵給藥，在臨床輸注行為也不一致，需引起臨床廣泛關(guān)注。