陳耀兵， 劉晶晶， 孫星峰， 黃紹強

復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科，上海 200093

目前，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是公認的鎮(zhèn)痛效果好、對母嬰結(jié)局干擾少的方法，已被廣泛應(yīng)用。指南[1]推薦在局麻藥中加入少量阿片類藥物以增強硬膜外局麻藥的鎮(zhèn)痛作用，減少局麻藥用量，盡可能避免運動阻滯。

舒芬太尼是選擇性μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用強，在分娩鎮(zhèn)痛使用廣泛，但可引起鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)[2-5]。納布啡是一種阿片受體激動-拮抗劑，對于處理內(nèi)臟痛，κ受體激動劑優(yōu)于μ受體激動劑[6-7]。分娩時的宮縮痛屬于內(nèi)臟痛，因此理論上講，使用納布啡替代舒芬太尼鎮(zhèn)痛更有針對性、效果會更好[8-12]。椎管內(nèi)使用納布啡時鎮(zhèn)痛時效為2～3 h，長于脂溶性高的芬太尼類藥物，可能更適合國內(nèi)很多醫(yī)院在第一產(chǎn)程結(jié)束就停止硬膜外給藥的現(xiàn)狀。目前已有靜脈應(yīng)用納布啡緩解分娩疼痛的研究[13]報道并證明有效，而不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。相比而言，硬膜外腔用藥劑量不會大于靜脈應(yīng)用劑量，由此推測，納布啡用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是安全的，可增強羅哌卡因鎮(zhèn)痛效果，并減少其單位時間消耗量，降低不良反應(yīng)。

目前，關(guān)于納布啡混合局麻藥用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的文獻報道較少，本研究擬通過探討納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的作用，旨在為分娩鎮(zhèn)痛用藥方案的優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月至2021年2月復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的產(chǎn)婦104例。采用R 3.1.1的blockrand程序包根據(jù)R軟件生成的隨機數(shù)字表將104例產(chǎn)婦隨機分為納布啡組(N組，n=52)和羅哌卡因組(L組，n=52)。本研究經(jīng)復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(婦產(chǎn)科倫審2018-52)和中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR1800018810)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：(1)美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級<Ⅲ級；(2)年齡20～45歲；(3)身高150～170 cm；(4)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)24～30 kg/m2；(5)初產(chǎn)婦，單胎，頭位，鎮(zhèn)痛實施前宮口2≤φ<6 cm; (6)心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍。排除標準：(1)重要臟器有原發(fā)性疾?。?2)精神疾病史；(3)椎管內(nèi)麻醉禁忌；(4)過敏體質(zhì)(如對2種或以上藥物或食物過敏)；(5)鎮(zhèn)痛前視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)<5分。已經(jīng)納入的產(chǎn)婦若出現(xiàn)以下情況，則剔除出后續(xù)研究：(1)給藥后1 h內(nèi)分娩且未按壓患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)者；(2)給完藥后30 min，VAS未降低至4分及以下或基礎(chǔ)值的50%以下，增加0.2%羅哌卡因10 mL，不進行后續(xù)分析。每位產(chǎn)婦的用藥由麻醉護士根據(jù)分組情況配制好，然后交給麻醉醫(yī)生使用，配藥的麻醉護士并不參與后續(xù)的數(shù)據(jù)收集，試驗中僅配藥者知道產(chǎn)婦分組情況，產(chǎn)婦、麻醉醫(yī)生和數(shù)據(jù)分析者均不知分組情況。

1.2 給藥方案 常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓(blood pressure，BP)、心電圖(electrocardiogram，ECG)和脈搏氧飽和度(SpO2)，監(jiān)測胎心率，鎮(zhèn)痛前開放上肢靜脈，輸注乳酸鈉林格注射液。選擇L2-3間隙進行硬膜外穿刺，穿刺成功后頭向置入加強鋼絲導(dǎo)管 4 cm，平臥后開始給藥。N組給藥方法：硬膜外注射0.1%羅哌卡因(NAXU，AstraZeneca公司)+0.3 mg/mL納布啡(1160272，宜昌人福醫(yī)藥公司)和1∶400 000腎上腺素混合液5 mL，觀察5 min，排除導(dǎo)管入血或進入蛛網(wǎng)膜下腔后追加10 mL 0.1%羅哌卡因和0.3 mg/mL納布啡混合液，硬膜外腔給藥30 min后以相同濃度混合液行患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia，PCEA)，背景劑量6 mL/h，PCA劑量為6 mL，鎖定時間為15 min；L組除了不使用納布啡外，其余藥物和鎮(zhèn)痛步驟與N組相同。需麻醉醫(yī)生處理的暴發(fā)性疼痛：檢查導(dǎo)管無脫落和打折后，硬膜外注射0.2%羅哌卡因10 mL，直至VAS<4或降低至基礎(chǔ)值的50%以下。分娩結(jié)束后停鎮(zhèn)痛泵，拔除硬膜外腔導(dǎo)管。

1.3 觀察指標

1.3.1 鎮(zhèn)痛有效指標 (1)疼痛程度：采用10 cm VAS評分，0分為無痛，10分為無法忍受的劇烈疼痛。評定鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛30 min、60 min、宮口開全時VAS評分。(2)鎮(zhèn)痛起效時間：為硬膜外首次注藥至出現(xiàn)疼痛顯著緩解(VAS<4或降低至50%以下)的時間。(3)首次PCA時間：為硬膜外注藥至產(chǎn)婦第1次PCA的時間，鎮(zhèn)痛泵使用前可告訴產(chǎn)婦如VAS≥4可進行PCA按壓。(4)鎮(zhèn)痛藥物用量：PCA藥物總量、PCA按壓次數(shù)和有效次數(shù)；計算單位時間內(nèi)羅哌卡因使用量。(5)需麻醉醫(yī)生處理的暴發(fā)痛的次數(shù)和用藥量。

1.3.2 鎮(zhèn)痛安全性指標 (1)運動阻滯程度：分別在鎮(zhèn)痛實施后30 min、60 min、宮口開全時用改良Bromage分級法評估運動阻滯程度，0級為無運動神經(jīng)阻滯，1級為不能抬腿，2級為不能曲膝關(guān)節(jié)，3級為不能曲踝關(guān)節(jié)。(2)生命體征：低血壓的發(fā)生率[收縮壓(SBP)<90或低于基礎(chǔ)值的20%]、心率變化。(3)Ramsay鎮(zhèn)靜評分法：1分，煩躁不安；2分，清醒，安靜合作；3分，嗜睡，對輕聲呼喚反應(yīng)敏捷；4分，淺睡眠狀態(tài)，可大聲迅速喚醒；5分，入睡，對大聲呼叫反應(yīng)遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應(yīng)。評定鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛30 min、60 min、宮口開全、分娩及產(chǎn)后2 h時鎮(zhèn)靜程度。Ramsay鎮(zhèn)靜評分>4定義為過度鎮(zhèn)靜。(4)其他不良反應(yīng)：瘙癢、惡心、嘔吐、寒顫、發(fā)熱(>38℃)等。(5)胎心率的異常變化：觀察鎮(zhèn)痛啟動后30 min內(nèi)胎心率的異常變化。

1.4 記錄分娩過程中催產(chǎn)素的使用 第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程時間和分娩方式、產(chǎn)后失血量、新生兒Apgar評分及體質(zhì)量。

出現(xiàn)血壓下降，加快輸液，靜注去氧腎上腺素50～100 μg，必要時重復(fù)上述處理；出現(xiàn)惡心、嘔吐時將產(chǎn)婦頭側(cè)向一方，必要時給予抗惡心嘔吐治療；發(fā)生過度鎮(zhèn)靜時需安排專人持續(xù)密切監(jiān)測產(chǎn)婦，如正在使用硬膜外鎮(zhèn)痛，將背景劑量減半；出現(xiàn)呼吸抑制時暫停所有鎮(zhèn)痛藥使用，積極給氧等對癥處理，必要時應(yīng)用納洛酮拮抗。

根據(jù)文獻報道[14]，羅哌卡因單位時間用量為(14.8±4.4) mg，本研究認為羅哌卡因單位時間消耗量降低20%才有臨床意義，按照α=0.05，β=0.10，每組至少需要47例，同時考慮到病例脫落的發(fā)生率可能達10%，因此每組納入52例產(chǎn)婦。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 結(jié)果(表1)顯示：共納入104例產(chǎn)婦，其中N組52例，L組52例。2組產(chǎn)婦一般情況，差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 2組產(chǎn)婦一般資料比較

2.2 鎮(zhèn)痛效果比較 結(jié)果(表2)顯示：N組與L組各有3例和4例產(chǎn)婦因產(chǎn)程過短、鎮(zhèn)痛效果良好和轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)等原因未按壓PCA。2組各有3例產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛過程中VAS未小于4，未記錄到鎮(zhèn)痛起效時間。與L組首次PCA時間[(71.2±41.1) min]比較，N組首次PCA時間[(102.4±73.1)min]延長(P=0.013)，起效時間縮短[(21.6±7.9)minvs(17.2±8.6)min，P=0.009]。羅哌卡因單位時間用量N組少于L組[(10.4±3.6) mgvs(12.8±4.7) mg，P=0.004)]。與L組比較，N組PCA按壓次數(shù)(P=0.045)和有效按壓次數(shù)(P=0.003)均降低。2組不同時點VAS評分相似；2組產(chǎn)婦暴發(fā)痛次數(shù)和暴發(fā)痛用藥量組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.777)。

表2 2組產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛效果比較

2.3 安全性指標及不良反應(yīng)比較 結(jié)果(表3)顯示：2組間均未發(fā)生呼吸抑制(SpO2≤95%)、改良Bromage分級≥1級、過度鎮(zhèn)靜(Ramsay評分>4)和寒顫情況。2組間各時間低血壓發(fā)生率相同。2組間給藥后30 min內(nèi)胎心率異常、瘙癢、惡心嘔吐和發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義。

表3 2組安全性指標及不良反應(yīng)的比較 n(%)

2.4 產(chǎn)科結(jié)局比較 結(jié)果(表4)顯示：2組間產(chǎn)科結(jié)局相似，第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程、催產(chǎn)素的使用、分娩方式及新生兒Apgar評分，組間差異無統(tǒng)計學意義。2組新生兒均未發(fā)生Apgar評分<7分的情況。

表4 2組間產(chǎn)科結(jié)局的比較

3 討 論

第一產(chǎn)程疼痛主要來自規(guī)律性宮縮、子宮下段和宮頸擴張，形成典型的“內(nèi)臟痛”[8]，同時鄰近盆腔臟器，神經(jīng)受牽拉和壓迫產(chǎn)生牽涉痛。第二產(chǎn)程疼痛源于先露部對盆腔組織的壓迫及對骨盆出口及下產(chǎn)道(包括會陰部)的擴張、牽扯等，疼痛沖動經(jīng)陰部神經(jīng)傳入S2～S4脊髓節(jié)段，構(gòu)成典型的“軀體痛”[6]。激活κ受體的藥物在脊髓中濃度高，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制[15]。代表性藥物是納布啡，椎管內(nèi)使用時鎮(zhèn)痛時效為2～3 h[6-7, 12]對“內(nèi)臟痛”效果優(yōu)于μ受體激動劑[6]。本研究結(jié)果顯示，納布啡組單位時間消耗量比羅哌卡因組減少約30%，納布啡組首次PCA時間比羅哌卡因組延長，起效時間縮短，此外，納布啡組PCA按壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)均少于羅哌卡因組，說明相比于單純使用羅哌卡因，羅哌卡因混合κ受體激動劑納布啡不但降低了單位時間局麻藥消耗量，延長了鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，并且縮短了起效時間。與以前研究[16-18]報道的羅哌卡因混合阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點相似。需要注意的一點，2組單位時間羅哌卡因用量均低于Roelants等[14]報道的10 μg舒芬太尼混合0.1%羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的羅哌卡因單位時間用量，這可能與中西方理念和習慣的不同有關(guān)，西方人追求完全無痛，中國產(chǎn)婦認為為了減少對產(chǎn)程、胎兒等的影響，有輕微疼痛可以耐受。

本研究結(jié)果還顯示，鎮(zhèn)痛實施后2組VAS評分均顯著下降，表明納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛效果確切，對產(chǎn)婦宮縮痛有很好的抑制作用。但隨著產(chǎn)程的進展，到宮口開全時，2組VAS評分均上升。造成以上結(jié)果的原因可能是隨著產(chǎn)程的進展，胎頭持續(xù)下降，產(chǎn)道擴張，“軀體疼”痛程度逐漸上升，增加納布啡濃度或許能解決這一問題。

運動阻滯主要與硬膜外局麻藥的濃度有關(guān)。阿片類藥物混合局麻藥硬膜外鎮(zhèn)痛時，產(chǎn)生協(xié)同效果[19-21]。有研究[22]報道局麻藥羅哌卡因濃度低于0.17%運動阻滯輕微可安全用于分娩鎮(zhèn)痛。本研究首次劑量采用0.1%羅哌卡因，泵注維持采用0.1%羅哌卡因，濃度在安全范圍內(nèi)。等效劑量的納布啡與嗎啡類似[23-24]，所以本研究選擇納布啡劑量為0.3 mg/mL。本研究結(jié)果顯示，2組改良Bromage分級均為0級，表明0.3 mg/mL納布啡混合羅哌卡因不引起運動神經(jīng)阻滯，可安全用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。

阿片類藥物用于分娩鎮(zhèn)痛的最常見不良反應(yīng)是鎮(zhèn)靜，可迅速通過胎盤，導(dǎo)致胎心變異率短暫降低[27]和減少胎心率加速次數(shù)，嚴重者導(dǎo)致新生兒窒息[25-26,28]。而本研究中，硬膜外腔納布啡組和羅哌卡因組鎮(zhèn)痛30 min胎心率變異性降低不明顯，加之2組新生兒Apgar評分均大于9分，說明本研究劑量的納布啡和羅哌卡因?qū)μ汉托律鷥河绊戄^小，是安全的，與Kim等[13]的研究結(jié)果一致。Jeon等[2]研究認為，頭暈、惡心嘔吐和瘙癢與阿片類藥物的劑量相關(guān)。本研究2組產(chǎn)婦不良反應(yīng)如頭暈、惡心嘔吐和瘙癢等不反應(yīng)發(fā)生率均較低，說明本研究的劑量是安全的。

本研究也存在一定的局限性：(1)所選擇的納布啡劑量是按照靜脈應(yīng)用納布啡和嗎啡效價比來確定的，但硬膜外腔應(yīng)用時兩藥的實際效價可能會有變化，今后可以進一步進行量效關(guān)系研究來明確納布啡在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的合適劑量和不同劑量納布啡混合羅哌卡因的效果。(2)只納入了初產(chǎn)婦，隨著經(jīng)產(chǎn)婦比例越來越多，以后的研究需納入更多孕次的產(chǎn)婦。

綜上所述，0.3 mg/mL納布啡混合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可降低單位時間羅哌卡因用量，提供滿意的鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)少，是可選擇的鎮(zhèn)痛方案。