黃亞茹 孟慶威

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）起源于胸膜間皮細胞，是一種侵襲性極強且極少被治愈的罕見癌癥，占所有癌癥病例的0.3%[1]。石棉暴露是80%患者的致病因素[2]。近年來，免疫治療中免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已經(jīng)很好地改善了多種實體瘤預后[3]，ICIs在MPM中也可能具有良好的抗腫瘤作用。

ICIs治療間皮瘤的早期試驗報告了部分患者的臨床反應，但是單藥ICIs的療效在MPM中受到限制[4]，可預測MPM免疫治療療效的生物標志物仍不確定。在這篇綜述中，我們重點總結(jié)了MPM中ICIs的相應臨床研究的最新進展，探討了生物標志物程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）在ICIs治療中的意義。

1 MPM的組織學異質(zhì)性

MPM的組織學亞型是治療決策和預后評估的主要指標，根據(jù)腫瘤細胞的形態(tài)將其分為3種亞型：上皮樣、雙相（或混合）和肉瘤樣，中位生存期（median overall survival,mOS）分別為19個月、12個月和4個月，其中上皮樣與最佳預后和最佳化療反應相關，肉瘤樣預后最差[5]。不同組織學亞型表達的免疫檢查點不同，肉瘤樣MPM中PD-L1表達明顯高于其他組[6]，上皮樣亞型中細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）表達更高[7]，T細胞活化的含V區(qū)免疫球蛋白抑制物（V-domain Ig suppressor of T-cell activation, VISTA）在上皮樣MPM中過度表達[8]。有研究[9]表明，雙相MPM細胞對可協(xié)同提高MPM鉑類化學療法的蛋白酶體抑制劑硼替佐米更為敏感。MPM組織分子的異質(zhì)性有助于開發(fā)個性化療法，尤其是免疫療法和靶向療法。

2 MPM的腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性

腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性相關的研究大多數(shù)都指出了微環(huán)境（特別是免疫細胞）的強大作用。MPM微環(huán)境的免疫抑制性表現(xiàn)為細胞毒性淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）數(shù)量少，T細胞上共抑制受體如程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin mucin-3, TIM-3）上調(diào)，免疫抑制性細胞如髓系來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells,Tregs）增多[10]。相關研究[11,12]分析表明肉瘤樣MPM中M2巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞以及單核細胞和成纖維細胞的水平升高，上皮樣MPM中自然殺傷細胞和CD4+T淋巴細胞以及CD20+B淋巴細胞比重大。MPM中上皮樣和肉瘤樣成分的比例與免疫反應相關，可預測預后和抗腫瘤藥物的敏感性[13]。

在一項研究[11]中，當腫瘤被CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）和輔助性T細胞（helper T cell, Th）高度浸潤時，MPM患者的生存期更長，相反，也有研究[12,14]表明較高CD8+TIL浸潤的MPM患者化療反應更低、預后更差，可能與CD8+TIL中較高的PD-L1表達相關；M2巨噬細胞比例高是上皮樣MPM的陰性預后因素[15]。

組織學和微環(huán)境異質(zhì)性之間的相互作用是MPM治療的主要挑戰(zhàn)，也可能是MPM目前治療機會有限的主要原因之一。

3 免疫檢查點抑制劑

目前ICIs靶向的兩條主要途徑是CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1軸[2]，臨床上經(jīng)常使用的ICIs包括CTLA-4抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab，PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab以及PD-L1抑制劑Durvalumab、Avelumab和Atezolizumab。

部分ICIs已經(jīng)應用在MPM臨床治療中。根據(jù)MERIT試驗結(jié)果，日本于2018年批準了Nivolumab作為間皮瘤的挽救療法。III期臨床試驗Checkmate 743研究首次證明與化療相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的一線治療可為晚期MPM患者提供長期OS獲益[16]，據(jù)此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab作為晚期MPM的初始療法。

3.1 MPM中ICIs作為挽救性治療的臨床試驗 MPM患者標準一線治療方案的mOS只有約12.1個月[17]，進展后的二線治療療效更差強人意。因此迫切需要新的挽救療法。ICIs作為挽救性治療的試驗結(jié)果（表1）為復發(fā)或進展的MPM患者帶來了新曙光。

表1 MPM中ICIs挽救性治療的臨床試驗Tab 1 Salvage therapy checkpoint inhibitor trials in MPM

3.1.1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥臨床試驗 KEYNOTE -028研究首次對Pembrolizumab單藥治療進行了評估，該研究納入25例PD-L1表達陽性（TPS≥1%）的患者，療效數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率（objective response rate, ORR）為20%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為72%，mOS和中位無進展生存期（median progression-free survival, mPFS）分別為18個月和5.4個月，結(jié)果令人鼓舞[18]。然而，同期的NivoMes、MERIT、JAVELIN研究結(jié)果并不亮眼，此3項研究均未將PD-L1表達納入患者篩選標準。NivoMes試驗[19]表明PD-L1表達與ICIs治療反應率之間無明顯相關性；MERIT試驗[20]表明PD-L1表達陰性（TPS＜1%）的患者也獲得了臨床益處；JAVELIN研究結(jié)果[21]顯示PD-L1表達不同（閾值為5%），ORR和OS也不同。

III期隨機試驗PROMISE-meso結(jié)果令人失望，該研究比較了Pembrolizumab與單藥化療（吉西他濱或長春瑞濱）作為二線治療的療效。盡管Pembrolizumab的ORR為22%，化療組為6%，但Pembrolizumab的mPFS為2.5個月，化療組為3.4個月，未能顯示出PD-1治療的優(yōu)越性。但是發(fā)現(xiàn)了對Pembrolizumab的長期應答者[4]，再次說明了解哪些患者受益于PD-1抑制劑治療的重要性。

另一項以Nivolumab單藥治療的III期CONFIRM研究結(jié)果可喜，該研究報告了Nivolumab治療使上皮樣MPM患者死亡風險相對下降29%，Nivolumab同時增加了PFS和OS獲益；上皮樣亞組中Nivolumab和安慰劑組的mOS分別為9.4個月和6.6個月（HR=0.71,P=0.021），上皮樣MPM患者OS獲益顯著；該研究表明PD-L1表達對Nivolumab治療OS無預測價值，但組織學類型可能有預測價值[22]。

3.1.2 CTLA-4抑制劑單藥臨床試驗 至今為止，單藥CTLA-4抑制劑的臨床研究有3項。最初，II期MESOTTREM-2008[23]和MES OT-TREM-2012[24]試驗顯示了有希望的結(jié)果，因此開始進行以Tremelimumab單藥治療的隨機對照試驗DETERMINE，該試驗結(jié)果顯示mPFS和mOS未能顯著超越安慰劑組，結(jié)果令人失望[25]。

3.1.3 聯(lián)合應用免疫檢查點抑制劑的臨床試驗 Ning等[26]研究表明CTLA-4抑制劑可誘導T細胞增殖和產(chǎn)生新的抗腫瘤T細胞反應，PD-1/PD-L1抑制劑可恢復現(xiàn)有的T細胞抗腫瘤功能，鑒于聯(lián)合應用ICIs有較好的理論基礎，幾項臨床試驗研究了MPM中ICIs聯(lián)合治療的可能性。

II期MAPS-2試驗表明單用Nivolumab或聯(lián)合應用Ipilimumab和Nivolumab都有臨床意義，兩組患者的DCR分別為40%和52%，ORR分別為19%和28%，mOS分別為11.9個月和15.9個月，但是聯(lián)合治療組的藥物相關不良事件比例略高；同時該研究報告了由于免疫療法引起的超進展（hyperprogressive disease, HPD）[27]，此結(jié)果有待深究。

INITIATE試驗中也觀察到了Ipilimumab+Nivolumab組合的臨床活性，ORR為29%，mPFS為6.2個月，但是聯(lián)合治療的毒性更大，有94%的患者發(fā)生了不良事件，但大多數(shù)副作用易于控制，且未觀察到5級毒性[28]。

NIBIT-MESO-1試驗[29]是Dur va lumab聯(lián)合Tremelimumab的研究，ORR為28%，DCR為65%，mOS為16.6個月，17.5%的患者出現(xiàn)了3級-4級與治療相關的副作用，不良事件較MAPS-2研究少。

3.2 MPM中ICIs作為一線治療的臨床試驗 為進一步提高MPM患者對ICIs治療的應答率，將ICIs移至一線治療，并與不同靶點ICIs組合，或?qū)⑵渑c化學療法相結(jié)合，從而更有效的恢復免疫系統(tǒng)活力的臨床試驗（表2）值得期待。

表2 MPM中ICIs一線治療的臨床試驗Tab 2 Front-line checkpoint inhibitor trials in MPM

近期，Checkmate 743臨床試驗報告了Ipilimumab+Nivolumab組和化療組的mOS分別為18.1個月和14.1個月（HR=0.74,P=0.002），其中上皮型和非上皮型患者的mOS基本相當（18.7個月vs18.1個月），因此無論組織學類型如何，較化療組，雙免疫治療均能給MPM患者帶來生存獲益且不良反應發(fā)生率更低；其中非上皮樣患者療效更高，OS增益有顯著差異；PD-L1表達陽性（TPS≥1%）的患者OS獲益更大[16]。

目前，多項ICIs聯(lián)合化療的臨床研究正在進行或等待評估：如IND-227研究，將化療與Pembrolizumab聯(lián)合，探討一線治療中Pembrolizumab的價值；基于II期DREAM[30]和PrE0505[31]試驗令人欣喜的結(jié)果，啟動了DREAM3R研究探討在基于鉑的標準療法中加入Durvalumab與標準化療的效果；鑒于最近的研究表明貝伐珠單抗在MPM一線治療中具有療效，ETOP BEAT-meso試驗比較了貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞三聯(lián)療法與貝伐珠單抗+Atezolizumab+卡鉑+培美曲塞四聯(lián)療法治療新診斷MPM患者的療效。

3.3 MPM中PD-L1表達及其意義 MPM微環(huán)境中多種成分可以表達PD-L1，包括腫瘤細胞和浸潤的免疫細胞。一項薈萃分析[32]表明PD-L1高表達是MPM患者OS而非PFS的陰性預后因素。腫瘤細胞PD-L1表達與MPM中間質(zhì)TILs的浸潤有關，與腫瘤細胞PD-L1高表達相比，間質(zhì)TILs中PD-L1高表達與臨床治療反應的相關性更強[26]。有研究[14,33]表明肉瘤樣MPM侵襲性更強，化療反應更低，更易受益于免疫療法，可能與肉瘤樣亞型中PD-L1+CD8+TIL數(shù)量較多有關。

Checkmate 743研究[34]報告了雙免疫治療一定程度上逆轉(zhuǎn)了PD-L1的負面預后作用，提示PD-L1表達可能是雙免疫治療的有效預測因素。Terra等[35]研究表明PD-L1表達在治療過程中可能會發(fā)生變化，或許限制了抗PD-L1治療的療效。ICIs治療的敏感性可能與PD-L1表達有關，但是部分臨床試驗表明PD-L1表達低的患者也可從ICIs治療中受益。

總之，PD-L1作為MPM治療的預測性生物標志物一直存在爭議。PD-L1表達檢測閾值的不同、MPM組織學異質(zhì)性和微環(huán)境異質(zhì)性以及其他免疫抑制和激活因素（例如TILs、Tregs、炎癥、HLA分型和微生物組成成分[36]等）限制了PD-L1被用作ICIs治療MPM的預測性生物標志物。

3.4 其他潛在的免疫檢查點抑制劑靶點 鑒于MPM的腫瘤異質(zhì)性，靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1軸的抑制劑僅可為部分患者帶來長期生存獲益，因此與治療相關的其他共抑制和共刺激分子，例如：VISTA[8]、TIM-3[37]、淋巴細胞激活基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）[38]、T細胞共刺激因子OX40（TNFRSF4）及其配體OX40L（TNFSF4）[39]以及誘導型T細胞共刺激物（inducible T-cell costimulatory,ICOS）[40]，正在研究中，以期為更多MPM患者帶來新的免疫治療希望。

4 總結(jié)

晚期MPM的ICIs治療已經(jīng)取得了期待已久的進步，為患者提供了除標準化療以外更多的治療選擇。但是，生物標志物PD-L1的表達在預測ICIs治療MPM療效中的作用有限。鑒于ICIs治療僅可為部分患者帶來長期生存獲益，需要進一步研究和探索可以預測治療效果的生物標志物，以期實現(xiàn)個體化精準治療。