竇增娥 姚惠青 趙永祥 譚燁 巴迎瑩

摘要 目的：基于“肺與大腸相表里”復(fù)方蒼術(shù)方調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）療效的影響。方法：選取2016年2月至2019年2月青海省中醫(yī)院收治的COPD患者110例作為研究對(duì)象，按照入院先后順序分為對(duì)照組和觀察組，每組55例，對(duì)照組行常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用復(fù)方蒼術(shù)方治療。觀察2組患者治療前、治療后炎性反應(yīng)遞質(zhì)、免疫功能、肺功能、臨床癥狀和腸道菌群變化并比較。結(jié)果：觀察組患者治療后在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC），最大通氣量（MVV），6 min步行距離（6MWD）、雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值及臨床癥狀積分改善較對(duì)照組患者更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：復(fù)方蒼術(shù)方能提高調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎性反應(yīng)、提高肺功能和免疫功能，從而改善COPD臨床癥狀。

關(guān)鍵詞 肺與大腸相表里;復(fù)方蒼術(shù)方;腸道菌群;慢性阻塞性肺疾病;炎性反應(yīng)遞質(zhì);肺功能;T淋巴細(xì)胞亞群;癥狀積分

The Therapeutic Effects of Compound Cangzhu Formula on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on“Lung and Large Intestine-Exterior and Interior”

DOU Zeng′e，YAO Huiqing，ZHAO Yongxiang，TAN Ye，BA Yingying

（Department of Pulmonary Disease，Qinghai Traditional Chinese Medicine Hospital，Xi′ning 810000，China）

Abstract Objective：Based on the“l(fā)ung and large intestine”compound Cangshu Formula to regulate intestinal flora on the effects of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods：A total of 110 patients with COPD admitted to Qinghai Traditional Chinese Medicine Hospital from Feb 2016 to Feb 2019 were divided into a control group and a study group，with 55 cases in each group.The control group was treated with routine Western medicine，and the study group was treated with compound Cangshu Formula.The changes of inflammatory factors，immune function，lung function，clinical symptoms and intestinal flora were observed and compared before and after treatment.Results：After treatment，the patients in the observation group in terms of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD8+，C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），IL-8，forced expiratory volume（FEV1）/forced vital capacity（FVC），maximum ventilation（MVV），6-minute walking distance（6MWD），Bifidobacterium，Lactobacillus，Bacteroides，B/E and clinical symptom scores and the improvement effects，were better than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：Compound Cangshu Formula can improve the clinical symptoms of COPD by regulating intestinal flora，inhibiting inflammation，improving lung function and immune function.

Keywords Lung and large intestine-exterior to interior; Compound Cangshu Formula; Chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory factors; Lung function; T lymphocyte subsets; Symptom score

中圖分類號(hào)：R256.12;R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.022

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以慢性氣道炎性反應(yīng)為特征的呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)為不完全可逆性氣流受限，呈進(jìn)行性進(jìn)展。其發(fā)病關(guān)鍵是慢性氣道炎性反應(yīng)。該疾病患者免疫功能低下，機(jī)體內(nèi)外各種致病菌能輕易通過(guò)各種途徑促使慢性氣道炎性反應(yīng)。生理情況下機(jī)體器官、組織各菌群處于穩(wěn)態(tài)，當(dāng)內(nèi)外環(huán)境改變時(shí)機(jī)體內(nèi)菌群穩(wěn)態(tài)打破，防御功能受到破壞，降低外界致病菌侵襲引起肺部或氣道感染，促使COPD發(fā)生發(fā)展。西醫(yī)在治療上以支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰和鎮(zhèn)咳、抗氧化劑為主，但復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)較多。而中醫(yī)藥作為我國(guó)特色性醫(yī)學(xué)治療方法，在改善COPD患者癥狀、提高療效上有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

肺居上焦、大腸位于下焦，二者經(jīng)絡(luò)學(xué)上為關(guān)聯(lián)互動(dòng)，臟腑為表里關(guān)系，肺病及腸、腸病及肺，肺腸同治正是基于“肺與大腸相表里”理論，體現(xiàn)中醫(yī)整體論治。COPD屬于中醫(yī)“咳嗽”“肺脹”范疇，因濕熱壅塞、寒邪內(nèi)阻、氣陽(yáng)不足、陰血虧虛、腑氣不通，肺病及腸，腸腑損傷[1]。腸道菌群能調(diào)節(jié)肺部免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肺部出現(xiàn)異常微生物群定植，肺部異常菌群可發(fā)生移行，通過(guò)血液循環(huán)流經(jīng)腸道并破壞腸道菌群相對(duì)平衡狀態(tài)[2]。復(fù)方蒼術(shù)方由山楂、蒲公英、蒼術(shù)、薏苡仁等組成，具有健脾開(kāi)胃、行氣消食、清熱解毒功效。本研究采用復(fù)方蒼術(shù)方治療CPOD在調(diào)節(jié)腸道菌群有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2019年2月青海省中醫(yī)院收治的COPD患者110例作為研究對(duì)象，按照入院先后順序分為對(duì)照組和觀察組，每組55例，2組患者年齡、性別、病程、并發(fā)癥、癥狀、中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理批件號(hào)：2016（倫）審第6號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]：1）存在不完全可逆氣流受限，支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%;2）存在慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀;3）有吸煙、接觸生物燃料產(chǎn)生的煙霧、職業(yè)粉塵、化學(xué)物質(zhì)等危險(xiǎn)因素接觸史。

中醫(yī)參考《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診治指南》[4]進(jìn)行診斷，辨證為肺脹，證型為肺脾氣虛證。臨床表現(xiàn)為咳嗽無(wú)力、氣短而喘、吐痰清稀、聲低、自汗、納差、腹脹便溏、神疲乏力、舌淡、脈弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡40～75歲，性別不限;2）符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，COPD處于穩(wěn)定期，有完整病史資料;3）患者簽署知情同意書(shū);4）受試前2周未服用相關(guān)藥物，依從性好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）特殊人群，即孕婦、哺乳期、精神病者;2）預(yù)期生存時(shí)間<6個(gè)月，體弱不能耐受治療;3）合并嚴(yán)重肝腎、造血系統(tǒng)等臟腑功能損害者;4）中醫(yī)辨證證為其他證型，不適宜本方治療者;5）使用其他藥物影響療效判斷，或不接受研究措施及合作者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究者因試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件等應(yīng)停止試驗(yàn)者;2）試驗(yàn)過(guò)程中患者并發(fā)其他疾病，對(duì)療效及安全性判斷產(chǎn)生影響者;3）治療依從性差者;4）患者自行退出者;5）失訪者。

1.6 治療方法

對(duì)照組常規(guī)治療，戒除煙酒，適當(dāng)體育和康復(fù)鍛煉，保持良好心情，建立良好人際關(guān)系以增加治療依從性，避免接觸危險(xiǎn)誘發(fā)因素，多食用水果和蔬菜，有條件者可長(zhǎng)期家庭氧療。配合支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物應(yīng)用。如沙美特羅替卡松粉吸入劑（英國(guó)Glaxo Operations UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090240），2次/d，1吸/次，連續(xù)2周。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方蒼術(shù)方。藥物組成有山楂1 g、蒲公英0.5 g、蒼術(shù)1 g、薏苡仁1.5 g、低聚半乳糖漿2.25 g。以上藥材均由我院中藥房采購(gòu)質(zhì)量控制，并按照現(xiàn)代制劑工藝制程混懸液，10 mL/支，3次/d，口服。另外隨癥加減，低熱汗出加玄參、麥冬各10 g;痰黃量多等肺熱加黃芩、石膏各10 g;兼惡寒、鼻塞、脈浮緊加荊芥、防風(fēng)各10 g;腎陽(yáng)虛如腰膝酸軟加淫羊藿、細(xì)辛各5 g;氣喘明顯、伴胸悶、苔膩加薤白、石菖蒲各10 g;喉間痰鳴加射干、葶藶子各10 g;動(dòng)則喘甚加麥冬、補(bǔ)骨脂、黨參各10 g。連續(xù)2周。

2組均同時(shí)治療2周，2周后進(jìn)行療效觀察。

1.7 觀察指標(biāo)

1）觀察2組治療前、治療后肺功能，采用肺功能儀（奧地rsf elektronik生產(chǎn)，型號(hào)：RSF100型）測(cè)定第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC），最大通氣量（MVV），6 min步行距離（6MWD），記錄6MWD。2）觀察2組治療前、治療后C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8變化并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)以上指標(biāo)，多功能酶標(biāo)儀為美谷分子儀器（上海）有限公司首次，型號(hào)：SpectraMax i3x。3）觀察2組治療前、治療后免疫功能指標(biāo)變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min，離心半徑8 cm，離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用流式細(xì)胞儀（邁瑞生物醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：BriCyte，E6）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。4）觀察2組治療前、治療后腸道菌群變化并比較[5-6]。取新鮮糞便，迅速放入無(wú)菌離心管中，-20 ℃冰箱中保存，購(gòu)買(mǎi)標(biāo)準(zhǔn)菌株雙岐桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、擬桿菌、葡萄球菌、大腸埃希菌凍干粉0.2 g，用緩沖液1 mL溶解，取溶液200 μL提取標(biāo)準(zhǔn)菌株，測(cè)定其濃度。另外采用雙岐桿菌數(shù)值與腸桿菌數(shù)值之比作為腸道微生物定植抗力指標(biāo)，即B/E值，該值越小，則腸道細(xì)菌定植抗力越差。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察治療前、治療后癥狀積分變化并比較，癥狀包括咳嗽、咯痰、喘息、納呆、神疲乏力等，按照癥狀輕重分別計(jì)算2分、4分、6分，分?jǐn)?shù)越高則癥狀越重。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 治療前2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療后觀察組CD8+低于對(duì)照組，余均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖1。

2.2 2組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 治療后2組TNF-α、CRP、IL-6、IL-8較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者肺功能比較 治療后2組FEV1/FVC、MVV、6MWD較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者腸道菌群指標(biāo)比較 對(duì)照組治療前、治療后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值較治療前均顯著上升，余指標(biāo)較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、B/E值顯著高于對(duì)照組，余顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者癥狀積分比較 治療后2組咳嗽、咯痰、喘息、納呆、神疲乏力積分較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

肺與大腸相表里最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，從經(jīng)絡(luò)上看，手太陰肺經(jīng)行于上肢內(nèi)側(cè)，從胸走手，手陽(yáng)明大腸經(jīng)行于上肢外側(cè)，從手走頭。從臟腑陰陽(yáng)上看，大腸為陽(yáng)，肺為陰，肺為表，大腸為里;肺為上焦、為五臟六腑之蓋也，大腸居下，肺和大腸一表一里，肺氣肅降功能能促進(jìn)大腸傳導(dǎo)排泄，大腸功能通暢，則能促進(jìn)肺氣肅降功能，二者一表一里，互相作用互相影響[7-8]。在復(fù)方蒼術(shù)方中由山楂、薏苡仁、蒼術(shù)、蒲公英等組成，山楂為健脾消食藥，能消食積、散瘀血、祛絳蟲(chóng);薏苡仁為健脾滲濕藥，具有健脾滲濕、除痹止瀉，性涼，歸脾胃、肺經(jīng);蒼術(shù)為運(yùn)脾藥，性味苦溫辛烈，具有燥濕健脾、化濁止痛功效[9];蒲公英歸肝胃經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、利尿通淋功效。從現(xiàn)代藥理學(xué)上看，蒲公英有抑菌、抗炎、抗氧化作用;蒼術(shù)能興奮腸道頭端環(huán)形肌條收縮運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng);薏苡仁能提高機(jī)體免疫力、抗炎鎮(zhèn)痛作用[10];山楂促進(jìn)消化酶分泌、調(diào)節(jié)胃腸功能和微生物作用。低聚半乳糖能促進(jìn)腸道益生菌增殖，形成數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)，促進(jìn)短鏈脂肪酸形成，從而抑制致病菌，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)[11]。

IL-8是中性粒細(xì)胞重要趨化因子，其能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)變化，刺激氧自由基分泌，破壞蛋白酶，激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB，加強(qiáng)肺實(shí)質(zhì)損害[12]。IL-8能增加彈性酶-彈抗性酶系統(tǒng)平衡，促使COPD病情進(jìn)展[13]。IL-6和CRP是COPD中重要炎性反應(yīng)遞質(zhì)，可刺激急性反應(yīng)蛋白，其中IL-6能造成肺泡腔擴(kuò)大和氣道壁增厚，加重氣流受阻，能調(diào)節(jié)機(jī)體損傷，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，組織器官損害等病理生理過(guò)程。TNF-α能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子，刺激IL-分泌，引起前列腺素表達(dá)，加劇炎性反應(yīng)，引起氣道高反應(yīng)性。

COPD難以治愈一個(gè)重要因素是黏液分泌亢進(jìn)，黏液纖毛清除障礙導(dǎo)致氣流受限加重，F(xiàn)EV1持續(xù)下降，而復(fù)方蒼術(shù)方則能增加支氣管上皮囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)因子活性，能改善黏液纖毛清除力，同時(shí)能抑制炎性反應(yīng)，降低蛋白酶和抗蛋白酶失衡狀態(tài)，從而改善氣道重塑，改善肺功能[14]。6MWD是評(píng)估COPD活動(dòng)功能重要指標(biāo)，其在一定程度上反映患者生命質(zhì)量。在免疫功能上，因COPD長(zhǎng)期炎性刺激和細(xì)菌感染等反復(fù)發(fā)作，氣道炎性反應(yīng)呈高反應(yīng)性，肺功能持續(xù)惡化，免疫功能紊亂[15]。報(bào)道稱，COPD患者CD8+水平和FEV1負(fù)相關(guān)，而和氣流受限程度正相關(guān)[16]。而復(fù)方蒼術(shù)方則能抑制CD8+活性，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制免疫應(yīng)答，保護(hù)非特異性免疫應(yīng)答。

腸道是機(jī)體和外界接觸最密切組織之一，是機(jī)體最大免疫器官，腸道中共生大量菌群。腸道菌群和慢性肺病、糖尿病等多種疾病發(fā)病、治療均有密切關(guān)系，機(jī)體腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，打破機(jī)體腸道菌群穩(wěn)態(tài)環(huán)境能導(dǎo)致多種疾病發(fā)展。正常菌群能促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、參與物質(zhì)代謝、營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞衰老過(guò)程，構(gòu)成穩(wěn)定防止外界細(xì)菌侵入生物屏障，且可作為抗原刺激機(jī)體免疫[17]。腸道菌群由厭氧菌、兼性厭氧菌、需氧菌組成，如雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等，病理狀態(tài)下菌群失調(diào)，表現(xiàn)為雙岐桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量減少，菌群失調(diào)，另外是正常菌異常定植和一些機(jī)會(huì)致病菌大量生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能、腸道免疫功能紊亂[18]。B/E值<1則表明患者對(duì)抗病原菌侵襲能力低下，致病菌或外界菌容易侵襲，破壞腸道內(nèi)正常微生物平衡[19]。結(jié)果顯示，雙岐桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌含量顯著升高，而腸桿菌等其他病原菌顯著下降，B/E值>1，這提示該方能調(diào)節(jié)腸道菌群豐富性，增加有益菌數(shù)量，增強(qiáng)有益菌腸道定植力。又COPD穩(wěn)定期在治療上其強(qiáng)調(diào)“緩則治本”，人體微生態(tài)平衡則正氣內(nèi)存，邪不可干，當(dāng)發(fā)病時(shí)則微生態(tài)失調(diào)，經(jīng)過(guò)治療后增強(qiáng)免疫力，抑制炎性反應(yīng)，提高肺功能，從而達(dá)到邪去正復(fù)，微生態(tài)趨向平衡，故療效穩(wěn)定[20]。可見(jiàn)復(fù)方蒼術(shù)方能提高調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎性反應(yīng)、提高肺功能和免疫功能，從而改善COPD臨床癥狀和生命質(zhì)量。

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（2019-07-24收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81360207）

作者簡(jiǎn)介：竇增娥（1985.01—），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肺病，E-mail：13684298400@163.com

通信作者：巴迎瑩（1982.11—），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肺病，E-mail：178831565@qq.com