李瑩瑩，朱峰，許紅，黃金，張金秋，謝曉苗

[安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院(安徽省宿州市立醫(yī)院)，安徽宿州 234000]

抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指伴隨抗生素應(yīng)用出現(xiàn)的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉[1]。所有抗生素均可發(fā)生AAD，長(zhǎng)期或聯(lián)合使用更易誘發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道，AAD在使用抗生素的兒童中，發(fā)病率高達(dá)10%～40%[2]。新生兒由于特異、非特異性免疫功能低下，易患感染性疾病，更易出現(xiàn)AAD。胃腸道菌群失調(diào)是AAD的關(guān)鍵性致病機(jī)制，在使用抗生素的同時(shí)使用益生菌，能夠明顯減少AAD的發(fā)生率，并減輕AAD的嚴(yán)重程度[3]。布拉酵母菌作為一種天然耐受抗生素的非致病性的真菌，在國(guó)內(nèi)外已用于AAD預(yù)防[2-3]。因此，本研究探討了布拉酵母菌預(yù)防新生兒AAD的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2018年8月我院新生兒科收治的感染性疾病新生兒298例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡≥37周，出生體質(zhì)量2.5～4.0 kg的新生兒；(2)入院時(shí)即需給予抗生素治療，且無(wú)院外治療史，抗生素應(yīng)用≥3 d，入組前無(wú)腹瀉表現(xiàn)；(3)未服用益生菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、消化道畸形、先天性遺傳代謝性疾病、生后有重度窒息及內(nèi)環(huán)境紊亂。隨機(jī)分為干預(yù)組(n=148)及對(duì)照組(n=150)。根據(jù)新生兒日齡，分為>7 d組≤7 d組。無(wú)退出病例，兩組新生兒出生體質(zhì)量、胎齡、性別、入院日齡、入院時(shí)體質(zhì)量、感染疾病種類比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究經(jīng)患兒家屬知情同意和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 AAD診斷

AAD診斷參照我國(guó)2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》：使用抗生素至少24 h發(fā)生的腹瀉，大便次數(shù)較原來(lái)增多，≥2次/日，連續(xù)48 h以上，伴大便性狀改變(稀便、水樣便、血便、黏液膿血便、斑塊條索狀偽膜)，需排除細(xì)菌性痢疾、輪狀病毒性腹瀉等急性胃腸道感染與炎癥性腸病等非感染性原因所致腹瀉[4]。

1.3 治療方法

采用隨機(jī)、對(duì)照方法將患兒分為干預(yù)組(n=148)及對(duì)照組(n=150)。兩組患兒均給予針對(duì)感染性疾病的靜脈抗生素治療。在此基礎(chǔ)上，干預(yù)組給予布拉酵母菌散劑每次125 mg，每日2次口服(法國(guó)百科達(dá)制藥廠，每袋含菌粉250 mg，活菌含量為5×109菌落形成單位)，共14 d。對(duì)照組患兒如出現(xiàn)AAD，給予補(bǔ)液等對(duì)癥治療。隨訪至抗生素停用后14 d，院內(nèi)未發(fā)生AAD者仍需隨訪停藥14 d內(nèi)有無(wú)腹瀉，判斷是否為AAD并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒AAD發(fā)生率及抗生素使用情況、住院時(shí)間，記錄兩組AAD患兒在第1、4、7天排便次數(shù)和腹瀉持續(xù)時(shí)間，及不同日齡AAD發(fā)生率與預(yù)防效果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒AAD發(fā)病率及相關(guān)指標(biāo)比較

干預(yù)組發(fā)生AAD的患兒17例，發(fā)生率11.49%；對(duì)照組發(fā)生AAD的患兒44例，發(fā)生率29.33%。干預(yù)組新生兒AAD發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.01)，干預(yù)組住院時(shí)間和抗生素應(yīng)用時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒AAD發(fā)病率及相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組AAD患兒排便次數(shù)和持續(xù)時(shí)間比較

干預(yù)組AAD患兒腹瀉持續(xù)時(shí)間為(3.15±1.28)d，對(duì)照組為(4.75±2.16)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。干預(yù)組AAD患兒治療第l、4、7天平均排便次數(shù)均較對(duì)照組減少(P均<0.01)。見表3。

表3 兩組AAD患兒平均排便次數(shù)和持續(xù)時(shí)間比較

2.3 不同日齡AAD發(fā)生率與預(yù)防效果

抗生素使用期間，≤7 d新生兒AAD發(fā)生率(29.41%，40/136)高于>7 d新生兒AAD發(fā)生率(12.96%，21/162)(P<0.05)。干預(yù)組≤7 d患兒AAD發(fā)生率較對(duì)照組降低(P<0.05)，RR=0.53，即患病風(fēng)險(xiǎn)降低了47.00%；干預(yù)組>7 d新生兒AAD發(fā)生率較對(duì)照組亦降低(P<0.05)，RR=0.22，即患病風(fēng)險(xiǎn)降低了78%。停用抗生素后14 d內(nèi)，≤7 d患兒中，干預(yù)組AAD發(fā)生率較對(duì)照組降低(P<0.05)，RR=0.32，即AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了68%。>7 d患兒中，干預(yù)組AAD發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，RR=0.08，即AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了92%。見表4。

表4 不同日齡AAD發(fā)生率與預(yù)防效果 例(%)

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，干預(yù)組患兒均未發(fā)生與布拉酵母菌相關(guān)的口干、便秘及蕁麻疹等不良反應(yīng)。

3 討論

抗生素單用或聯(lián)合應(yīng)用、長(zhǎng)療程，使胃腸道益生菌數(shù)量減少，菌群種類比例亦會(huì)改變[4]，導(dǎo)致某些致病菌優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，腸道黏膜屏障受損，腸內(nèi)滲透性改變；抗生素所致變態(tài)反應(yīng)及相關(guān)毒性作用可直接損傷腸黏膜，引起腸黏膜上皮纖毛萎縮，降低細(xì)胞內(nèi)雙糖酶活性誘發(fā)腸道吸收障礙[5]，最終造成胃腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)AAD[5-6]。新生兒腸道菌群尚不健全，消化道屏障脆弱，更易誘發(fā)AAD。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組新生兒在抗生素使用期間的AAD發(fā)生率高達(dá)29.33%，且≤7 d新生兒AAD發(fā)生率(29.41%)高于>7 d新生兒(12.96%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示早期新生兒更易發(fā)生AAD，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[3，7]報(bào)道一致。AAD病例大多表現(xiàn)為輕型或單純腹瀉型，少數(shù)病例可發(fā)生嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻等，尤其是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，治療難度大，增加患兒痛苦。本研究中的AAD患兒均為普通型病例。

本研究結(jié)果顯示，在抗生素應(yīng)用的同時(shí)給予口服布拉酵母菌，干預(yù)組AAD的發(fā)生率(11.49%)低于對(duì)照組(29.33%)，證實(shí)布拉酵母菌可有效預(yù)防AAD發(fā)生，且住院時(shí)間縮短，抗生素應(yīng)用時(shí)間亦縮短。布拉酵母菌不僅能有效預(yù)防AAD，還能縮短患兒因AAD延長(zhǎng)的住院時(shí)間及抗生素應(yīng)用時(shí)間，減輕患兒痛苦。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用布拉酵母菌后，干預(yù)組AAD患兒在第1、4、7天平均排便次數(shù)較對(duì)照組顯著減少，腹瀉持續(xù)時(shí)間也短于對(duì)照組，提示預(yù)防性使用布拉酵母菌可降低新生兒AAD發(fā)生率，減輕AAD癥狀。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組≤7 d患兒AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了47%(P<0.05)，而干預(yù)組>7 d患兒AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了78%(P<0.05)，在停用抗生素后14 d內(nèi)，布拉酵母菌使≤7 d新生兒AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了68%，>7 d新生兒AAD患病風(fēng)險(xiǎn)降低了92%。提示預(yù)防使用布拉酵母菌不僅可降低不同日齡新生兒AAD的患病風(fēng)險(xiǎn)，還具有一定延遲保護(hù)效應(yīng)，能有效維持腸道菌群穩(wěn)定[8]。布拉酵母菌預(yù)防AAD的作用機(jī)制，可能是因作為生理性真菌制劑，不會(huì)與細(xì)菌發(fā)生遺傳物質(zhì)傳遞，對(duì)胃酸和胃蛋白酶的天然耐受性強(qiáng)，且能夠分泌特殊的糖蛋白，預(yù)防艱難梭菌所致AAD，增加腸道內(nèi)短鏈脂肪酸含量，快速促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡，并作用于多個(gè)細(xì)胞信號(hào)，減少炎癥因子合成，還能在腸道內(nèi)合成多胺類物質(zhì)，促進(jìn)sIgA分泌增加，增強(qiáng)腸道免疫屏障等[9]。在預(yù)防和治療AAD方面顯示了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[7]。

布拉酵母菌的藥物不良反應(yīng)較少，主要包括口干、便秘及蕁麻疹等。本研究中新生兒對(duì)布拉酵母菌耐受性良好，均未見相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，與其他研究[4,9,10]結(jié)果一致，安全性較高。

綜上所述，布拉酵母菌可降低新生兒AAD發(fā)生率，減輕新生兒AAD癥狀，還具有延遲保護(hù)效應(yīng)，能有效維持腸道菌群的穩(wěn)定，預(yù)防新生兒AAD是有效且安全的。但本研究未納入重癥患兒及極低、超低出生體質(zhì)量?jī)?，亦未進(jìn)行抗生素單用或聯(lián)合使用對(duì)新生兒AAD發(fā)生率影響的相關(guān)分析，且樣本量較小，可能存在不同程度偏倚，還需擴(kuò)大樣本量和多中心研究進(jìn)一步提高研究結(jié)果的可信度。