楊映天，劉曉晨，李祿全

(1.四川省巴中市中心醫(yī)院，四川巴中 636000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

近年來，隨著重癥新生兒救治水平不斷提高，中心靜脈置管、氣管插管等有創(chuàng)操作增多，腸外營養(yǎng)時(shí)間延長，廣譜抗菌藥物廣泛應(yīng)用等，新生兒真菌性敗血癥的發(fā)生率逐年升高，其中以假絲酵母菌感染最常見[1-2]。假絲酵母菌敗血癥在我國NICU中發(fā)生率為1.3%～9.0%，在極低出生體質(zhì)量患兒中發(fā)病率為8.5%～30.3%[2]。新生兒真菌性敗血癥病死率較高(可達(dá)2.43%)，且常伴發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等嚴(yán)重并發(fā)癥[2-3]。明確真菌性敗血癥的病原及藥敏情況對治療具有重要意義，但是目前新生兒敗血癥血培養(yǎng)陽性率較低，限制了對病原菌及藥敏情況的深入研究。近年來國內(nèi)關(guān)于確診新生兒真菌性敗血癥的報(bào)道較多，但樣本量普遍較小(30～64例)[4-8]。同時(shí)，流行病學(xué)研究表明，隨著抗真菌藥物臨床應(yīng)用的增多，真菌的耐藥性也不斷增強(qiáng)[9]。本研究旨在分析西南地區(qū)2011-2020年新生兒真菌性敗血癥的病原構(gòu)成及藥敏變遷情況，以為早期治療提供參考。

1 資料與方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般臨床資料比較

86例患兒中，男52例，女34例；剖宮產(chǎn)41例，陰道分娩45例；早產(chǎn)兒78例，足月兒8例；出生體質(zhì)量1 460(1 212，1 762)g，<2 500 g 78例(90.7%)，<1 500 g 46例(53.5%)；胎膜早破26例(30.2%)，羊水污染18例(20.9%)，胎齡31.00(28.96，33.36)周，產(chǎn)前使用地塞米松35例(40.7%)，母孕期糖尿病11例(12.8%)；入院日齡0.48(0.42，10.08)d，血培養(yǎng)陽性時(shí)日齡(31.17±16.14)d，血培養(yǎng)陽性前靜脈營養(yǎng)時(shí)間21(14，30)d，中心靜脈置管時(shí)間16(4，25)d；血培養(yǎng)陽性前使用有創(chuàng)呼吸機(jī)34例(39.5%)，使用時(shí)間5(2，11)d；血培養(yǎng)陽性前使用抗菌藥物82例(95.3%)，使用時(shí)間16(9，24)d；預(yù)防性使用抗真菌藥物14例(16.3%)，使用時(shí)間4(2，10)d。兩組患兒的一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料比較

2.2 病原菌變遷情況

86例患兒血培養(yǎng)檢出真菌86株，其中白色假絲酵母菌47株，近平滑假絲酵母菌25株，光滑球擬酵母菌 9株，葡萄牙假絲酵母菌3株，無名假絲酵母菌、季也蒙假絲酵母菌各1株。2011-2016年和2017-2020年病原菌構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.096，P>0.05)。見表2。

表2 病原菌變遷情況 株

2.3 病原菌藥物敏感性變遷情況

86例患兒的真菌菌株均進(jìn)行了5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑藥敏試驗(yàn)。由于當(dāng)前國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦氟康唑和兩性霉素B治療新生兒真菌性敗血癥，主要病原菌(白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑球擬酵母菌)對抗真菌藥物的敏感率在2016年達(dá)最高，本研究以2016年為界，通過2011-2016年和2017-2020年比較分析發(fā)現(xiàn)，主要病原菌(白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑球擬酵母菌)對氟康唑的敏感性降低(P<0.05)，而對兩性霉素B的敏感性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 病原菌的藥物敏感率 %

表4 主要病原菌藥物敏感性變遷情況 %

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

86例患兒中，83例(96.5%)接受抗真菌藥物治療，3例(3.5%)未經(jīng)治療后死亡。83例接受抗真菌藥物治療的患兒中，使用氟康唑66例(79.5%)，兩性霉素B 44例(53.0%)，伏立康唑6例(7.2%)，米卡芬凈2例(2.4%)，卡泊芬凈1例(1.2%)，其中8例患兒同時(shí)接受2種及以上抗真菌藥物治療。抗真菌治療時(shí)間(22.69±13.51)d，住院時(shí)間55(33，74)d，存活或好轉(zhuǎn)出院68例，放棄治療或死亡15例。

3 討論

假絲酵母菌作為醫(yī)源性真菌感染常見的病原菌，每年可導(dǎo)致超過40萬病例，是全球侵襲性真菌感染常見原因之一[11]。假絲酵母菌能夠持久地定植在宿主皮膚、黏膜表面，因而成為真菌性敗血癥常見的病原菌，其中白色假絲酵母菌最常見[11-14]。氣管插管、靜脈置管等侵入性操作維持時(shí)間越長，發(fā)生感染的概率就越高。國內(nèi)當(dāng)前報(bào)道新生兒真菌感染確診病例樣本量均較小，本研究收集了較大樣本量的新生兒真菌感染確診病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新生兒真菌性敗血癥病原以白色假絲酵母菌為主，其次為近平滑假絲酵母菌和光滑球擬酵母菌；與2011-2016年相比，2017-2020年病原構(gòu)成未發(fā)生明顯改變。研究[15-18]也證實(shí)，目前真菌感染的主要病原菌仍然為白色假絲酵母菌，但有向其他真菌轉(zhuǎn)變的趨勢。提示對于臨床高度懷疑真菌感染，但血培養(yǎng)為陰性的患兒，應(yīng)當(dāng)考慮病原為白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌和光滑球擬酵母菌可能性較大。

目前，相關(guān)指南均推薦氟康唑和兩性霉素B作為主要的抗真菌藥物[19-20]。有研究[21-22]表明，確診真菌性敗血癥前使用小劑量抗真菌藥物進(jìn)行預(yù)防，會降低病原菌對三唑類藥物的敏感性，導(dǎo)致真菌產(chǎn)生耐藥性。本研究中，86株真菌病原菌對氟康唑的敏感率僅為80.2%，且2017-2020年與2011-2016年相比，真菌性敗血癥的主要病原菌對氟康唑的敏感率明顯下降，可能與近年來氟康唑首選用于預(yù)防真菌感染有關(guān)[23-24]。Brunetti G等[23]對意大利某醫(yī)院2011-2016年真菌血流感染的病原菌藥敏進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，隨著重癥監(jiān)護(hù)室中預(yù)防性使用氟康唑比例的提升，氟康唑最低抑菌濃度也顯著升高，提示病原菌對氟康唑敏感性下降。本研究中，兩性霉素B對86株真菌病原菌的有效率均較高，且2017-2020年主要病原菌對兩性霉素B的敏感率達(dá)97.0%，遠(yuǎn)高于氟康唑。Sriphannam C等[25]發(fā)現(xiàn)，近平滑假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌對氟康唑的敏感率分別為50%和0，但所有臨床假絲酵母菌分離株均對兩性霉素B完全敏感。近年來多項(xiàng)研究也指出，應(yīng)用兩性霉素B具有敏感率高、成本低、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[26-27]。因此，優(yōu)選兩性霉素B治療真菌性敗血癥效果可能更佳。

綜上所述，假絲酵母菌仍是新生兒真菌性敗血癥的主要病原菌，以白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑球擬酵母菌為主。這些病原對兩性霉素B仍保持較高敏感性，而對氟康唑的敏感率有降低趨勢。因此，對于臨床診斷真菌感染而培養(yǎng)陰性的患兒，考慮以假絲酵母菌感染為主，并優(yōu)先給予兩性霉素B治療可能是優(yōu)選策略。