王向東，楊 波，李素霞，翟 冰，郭 搏，朱宏麗

1 解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 血液科，北京 100853

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的血液惡性腫瘤，MM患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)約為健康成年人的9倍，且一線治療藥物免疫調(diào)節(jié)劑的使用會增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)[1]。與一代免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺相比，二代藥物來那度胺毒性更低、療效更好，然而研究發(fā)現(xiàn)來那度胺的使用并沒有減少血栓事件發(fā)生[2]，且來那度胺與高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)至少增加3倍[3-4]。來那度胺的使用可貫穿MM治療始終，預(yù)防和控制血栓并發(fā)癥意義重大，臨床常用阿司匹林、肝素或華法林預(yù)防和治療血栓，但目前沒有大型的前瞻性研究提出一種標(biāo)準(zhǔn)的血栓預(yù)防及治療方案。本研究回顧性分析2010年1月- 2020年12月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案的初治MM患者血栓事件，分析血栓事件的發(fā)生率，并討論治療過程中血栓事件預(yù)防指南的實(shí)踐，以及血栓預(yù)防措施選擇。

資料與方法

1 資料來源 選取2010年1月- 2020年12月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案的初治多發(fā)性骨髓瘤患者病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治的經(jīng)病理學(xué)確診的多發(fā)性骨髓瘤患者，病理分類診斷方法參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》，接受基于來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案至少1個(gè)療程，所有發(fā)生血栓事件患者的影像資料(CT、超聲等)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：非初治多發(fā)性骨髓瘤患者；病例及隨訪資料不完整者；其他未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾患；同時(shí)采用其他試用藥物或正在參與其他臨床試驗(yàn)。

2 治療方案 治療前對主要器官功能進(jìn)行評估。全面評估患者狀態(tài)后接受以來那度胺和地塞米松為基礎(chǔ)的治療方案(來那度胺d1～d21+地塞米松d1、d8、d15、d22。28 d為一個(gè)療程)，部分患者接受聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硼替佐米、阿霉素藥物治療。

3 觀察指標(biāo) 每次治療方案實(shí)施前后對患者進(jìn)行治療效果評估并記錄不良事件。包括：1)一般資料。利用PRIDE病歷系統(tǒng)確定血栓病史，根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查(CT、肺動脈造影有肺栓塞的證據(jù)；血栓超聲、造影確定有無深靜脈血栓；心電圖、超聲心動圖及冠脈造影確診有無心肌梗死)、體液檢查資料進(jìn)行明確診斷。出血或非大出血的標(biāo)準(zhǔn)出自國際血栓和出血標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會[5]。2)血栓形成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。高齡、肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)＞27 kg/m2]、靜脈血栓栓塞史(病史＞6個(gè)月)、中心靜脈導(dǎo)管、合并癥(近期感染、糖尿病、腎病和心臟病)、制動、手術(shù)(普通外科手術(shù)、任何麻醉和創(chuàng)傷操作)、開始以來那度胺為基礎(chǔ)的方案前后30 d內(nèi)使用聯(lián)合化療方案或大劑量地塞米松(總劑量＞480 mg/月)或使用促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)。初診時(shí)存在凝血功能紊亂是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。3)風(fēng)險(xiǎn)分層。當(dāng)血栓栓塞的危險(xiǎn)因素不存在或只有一個(gè)時(shí)，患者被歸類為低風(fēng)險(xiǎn)；以下情況視為高風(fēng)險(xiǎn)：存在兩個(gè)或兩個(gè)以上的骨髓瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素；存在獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合高劑量地塞米松、多藥化療或阿霉素時(shí)[3]。

結(jié) 果

1 MM患者一般資料 共納入初診初治MM患者46例，其中男性27例，女性19例。確診時(shí)平均年齡(60 ± 12.7)歲。髓瘤分型為IgG 29例，IgA 6例，IgD 2例，輕鏈型9例。Durie-Salmon分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期44例(ⅢA期33例，ⅢB期11例)。ISS分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為9例、19例、18例。β2微球蛋白平均值為(4.92 ± 2.11) mg/L。BMI平均值為(23.03 ± 2.94) kg/m2。來那度胺中位使用時(shí)間為16(5～90)個(gè)月。在使用以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案過程中，依據(jù)國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)指南，35例(76.1%)屬于低血栓風(fēng)險(xiǎn)人群，11例(23.9%)屬于高血栓風(fēng)險(xiǎn)人群。31例接受阿司匹林100 mg、1次/d的抗血小板治療，1例接受利伐沙班抗凝治療，另14例在治療過程中未使用血栓預(yù)防措施。主要合并癥有冠心病(1例，2.2%)、原發(fā)性高血壓(10例，21.7%)、急性感染(6例，13.0%)、糖尿病(8例，17.4%)、外科手術(shù)史(8例，14.7%)、肥胖(5例，10.9%)。見表1。

表1 MM患者一般及臨床資料(n=46)Tab.1 General and clinical characteristics of the MM patients (n=46)

2 血栓事件發(fā)生情況 治療期間46例患者中6例發(fā)生靜脈血栓栓塞事件，1例出現(xiàn)消化道出血事件，血栓事件總體發(fā)生率為15.2%。3例為上肢深靜脈血栓，3例為下肢深靜脈血栓，其中1例同時(shí)發(fā)生肺栓塞。發(fā)生血栓的時(shí)間分別是開始以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案后1個(gè)月、2個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、11個(gè)月、67個(gè)月，主要發(fā)生在初治后的1年內(nèi)且均在來那度胺治療過程中。根據(jù)IMWG指南中血栓風(fēng)險(xiǎn)等級劃分，7例均屬于高?；颊?，但只有4例使用了阿司匹林進(jìn)行血栓預(yù)防。發(fā)生血栓事件患者IMWG指南相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括：1)患者自身因素。高齡(5例，10.9%)、男性(5例、10.9%)、肥胖(3例，6.5%)、深靜脈置管(6例，13%)。2)疾病因素。IgG(5例，10.9%)、初診(7例，15.2%)。3)治療因素。聯(lián)合化療(1例，2.2%)、EPO使用(1例，2.2%)。見表2。

表2 血栓和出血事件的病歷資料Tab.2 Case profiles of thrombotic and bleeding events

3 血栓事件的治療 血栓事件發(fā)生后，四肢深靜脈血栓立即給予低分子肝素或華法林治療，肺栓塞患者經(jīng)低分子肝素、華法林治療及下肢靜脈濾網(wǎng)置入后血栓逐漸消失。消化道出血經(jīng)內(nèi)鏡下止血后無繼續(xù)出血。無MM患者因出血/凝血事件死亡。所有患者并未因發(fā)生出凝血事件而停藥治療。血栓事件發(fā)生后，予以阿司匹林、低分子肝素維持治療，未再次發(fā)生血栓事件。

討 論

近年來，來那度胺治療方案相關(guān)血栓事件發(fā)生率國內(nèi)外大型的回顧性和前瞻性研究報(bào)道為0.5%～26%，差異較大[3,5-9]。本研究中發(fā)現(xiàn)我國MM患者接受以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案時(shí)血栓事件發(fā)生率為15.2%，處于較高的水平，相比于顧炎等[10]最近報(bào)道的18.2%稍低，但國內(nèi)兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中報(bào)道的血栓發(fā)生率＜1%[6-7]?？紤]上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的入選患者均排除了心血管疾病、血栓病史等，并且高?；颊咴谥委熐笆褂昧说头肿痈嗡貜?qiáng)化抗栓治療，因此本研究結(jié)果提示我國MM患者來那度胺治療方案相關(guān)血栓發(fā)生率并不低于歐美國家。前瞻性研究表明MM患者血栓事件的發(fā)生時(shí)間多在初診治療后的1年內(nèi)[9]。本研究中的4例患者血栓事件發(fā)生在初治后的半年內(nèi)。四肢深靜脈血栓主要以肢體脹痛為臨床表現(xiàn)，經(jīng)血管超聲證實(shí)栓塞情況存在。合并肺栓塞時(shí)以胸痛、呼吸困難為表現(xiàn)，經(jīng)肺動脈造影證實(shí)出現(xiàn)肺栓塞。這說明患者使用來那度胺方案初治后的1年內(nèi)應(yīng)密切進(jìn)行血栓事件隨訪，有條件的患者應(yīng)定期進(jìn)行血管影像學(xué)檢查。

與第一代免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺相比，來那度胺極大提高了MM患者的治療反應(yīng)率和總生存期，但藥物使用過程中的血栓風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[9,11-16]。對于MM患者治療中出現(xiàn)的血栓，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南(European Society for Medical Oncology，ESMO)、國際骨髓瘤工作組等都給出了不同的預(yù)防方案[3,17-18]。本研究患者屬于初診初治，至少存在一種血栓風(fēng)險(xiǎn)，按照指南均應(yīng)接受血栓預(yù)防治療。但僅69.6%(32例/46例)患者接受了血栓預(yù)防治療。另外本研究有11例(23.9%)屬于高血栓風(fēng)險(xiǎn)人群，僅有1例使用了抗凝治療(利伐沙班)。這種情況可以歸因于在臨床治療過程中，更多的患者更傾向于口服藥物治療，臨床醫(yī)生在進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評估的時(shí)候，更傾向于對單個(gè)患者進(jìn)行評估，而不是按照指南進(jìn)行機(jī)械用藥。研究中還發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生面臨一個(gè)難題就是血栓預(yù)防藥物可能會使血小板數(shù)量較低的患者發(fā)生出血事件，大部分醫(yī)囑中體現(xiàn)的是當(dāng)血小板數(shù)目＜100×109/L時(shí)建議患者停用抗血小板或抗凝藥物。但本研究中有2例患者在血小板較低時(shí)發(fā)生血栓事件。未來需要大規(guī)模研究來確定抗血小板藥物停用的血小板數(shù)目臨界值。

MM患者血栓事件的發(fā)生原因復(fù)雜，針對免疫調(diào)節(jié)劑治療過程中的血栓危險(xiǎn)因素，各個(gè)指南也未明確相關(guān)的血栓風(fēng)險(xiǎn)評估工具，有必要針對不同的危險(xiǎn)因素進(jìn)行權(quán)重量化后制訂更加合理的評估工具，或發(fā)現(xiàn)更適合臨床醫(yī)生使用的檢測手段。國外學(xué)者提出了不同血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具。Sanfilippo等[19]提出了血栓風(fēng)險(xiǎn)IMPEDE VTE評分，將不同的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行權(quán)重量化后，所有接受治療的MM患者可分為三類接受不同的血栓預(yù)防方案。另一種血栓風(fēng)險(xiǎn)SAVED模型也是基于對不同的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行權(quán)重賦值，可以識別出兩種危險(xiǎn)程度的血栓風(fēng)險(xiǎn)患者[20]。但這兩種模型都是基于回顧性研究，并且所參考的抗MM治療方案現(xiàn)已不再使用。另外還有一項(xiàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測凝血酶生成情況的凝血酶生成實(shí)驗(yàn)可能會更好地識別高血栓風(fēng)險(xiǎn)MM患者[21]。因此，新的前瞻性研究不僅要考慮MM的新型治療藥物和方案，還需要考慮各種新型的用于治療和預(yù)防的抗凝藥物。

本研究中，69.6%(32例/46例)患者使用了阿司匹林作為血栓預(yù)防手段后，血栓事件的發(fā)生率仍較高，說明阿司匹林單藥不足以降低血栓事件的發(fā)生率。國外大型前瞻性研究中，阿司匹林、預(yù)防劑量的低分子肝素和華法林可有效預(yù)防血栓事件[9,11]。但國內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤診治指南并未明確預(yù)防策略，更多的是依靠臨床經(jīng)驗(yàn)使用抗血栓藥物。另外本研究為回顧性單中心研究，歷史數(shù)據(jù)可能不完全適用于當(dāng)前實(shí)踐。下一步我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，精確血栓危險(xiǎn)分層，優(yōu)化預(yù)防方案，觀察是否能夠進(jìn)一步降低血栓事件發(fā)生率。

總之，在接受含來那度胺方案治療的MM患者中，需要進(jìn)行更強(qiáng)的血栓預(yù)防措施，但預(yù)防措施應(yīng)該基于更全面、更精準(zhǔn)的血栓風(fēng)險(xiǎn)分層評估方法。未來的研究將集中于尋找驗(yàn)證新的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層工具，優(yōu)化血栓預(yù)防藥物組合，為接受含有來那度胺治療方案的MM患者提供適當(dāng)?shù)难A(yù)防指導(dǎo)。