陳慧慧，葉錦斌，盧曉聲，習海濤，趙軍招

溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學中心，浙江 溫州 325027

近二十年來剖宮產(chǎn)率在世界范圍內(nèi)不斷上升，我國的剖宮產(chǎn)率也一直呈上升趨勢[1]。部分孕婦存在剖宮產(chǎn)指征，但選擇性剖宮產(chǎn)也占據(jù)了較大比例[2]。根據(jù)既往報道，剖宮產(chǎn)術后再次自然受孕孕婦的瘢痕子宮可能對其再妊娠產(chǎn)生影響，增加妊娠并發(fā)癥以及不良治療結局[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，在不孕癥的婦女中原發(fā)性和繼發(fā)性不孕癥的發(fā)生率分別為1.9%和10.5%[6]。不少瘢痕子宮且繼發(fā)性不孕的患者選擇求助于體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）受孕，受孕方式不同于自然受孕，瘢痕子宮對IVF-ET受孕和自然受孕妊娠結局的影響可能存在差異。IVF-ET受孕對胚胎質(zhì)量的可視化評估，可更好地闡釋瘢痕子宮對再次妊娠的影響。本研究通過分析和比較僅有陰道分娩史和有剖宮產(chǎn)史同時為繼發(fā)性不孕的患者，探討瘢痕子宮對IVF-ET治療結局的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2019年1月至12月間于溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學中心就診的IVF-ET患者，根據(jù)既往的分娩史分為僅有陰道分娩史組（292例）和剖宮產(chǎn)史組（311例）。納入標準：①僅有過1次陰道分娩史或者1次剖宮產(chǎn)史；②年齡≤38歲。排除標準：①不良妊娠史如反復流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)史以及引產(chǎn)史；②單側卵巢切除史，子宮肌瘤剔除術或子宮腺肌瘤剔除術史；③子宮異常，如黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮畸形等；④男方無精癥，使用供精者。

1.2 方法 采取常規(guī)的卵泡期超長方案或微刺激方案。卵泡期超長方案：患者于月經(jīng)期第3～5天皮下注射3.75 mg長效醋酸曲普瑞林（德國輝凌制藥有限公司），32～38 d后測定患者血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平，B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜、卵泡的數(shù)量及卵泡大小。當垂體達到脫敏狀態(tài)（FSH＜5 U/L、 LH＜5 U/L、E2＜185 pmoL/L、卵泡直徑≤10 mm、子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm）時，則使用促性腺激素（gonadotropins，Gn）啟動促排卵。根據(jù)患者年齡和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎卵泡（antral follicle count，AFC）等決定Gn啟動劑量，促排卵的第5天開始陰道超聲監(jiān)測卵泡生長情況，根據(jù)卵泡的生長情況及性激素水平個體化調(diào)整Gn用量。微刺激方案：于月經(jīng)第3天口服克羅米芬（CC） 50～100 mg/d或者來曲唑（LZ）2.5～5.0 mg/d，月經(jīng)第5天始每日給予Gn開始促排卵治療，根據(jù)患者的BMI、AFC、卵巢儲備功能等個體化選擇Gn藥物，給予患者注射用重組人促卵泡素（rFSH，瑞士默克雪蘭諾公司）/注射用尿促卵泡素（uFSH，珠海麗珠集團麗珠制藥廠）/尿促性腺激素（HMG，珠海麗珠集團麗珠制藥廠）150～300 U/d，根據(jù)陰道超聲及激素監(jiān)測結果調(diào)整Gn劑量。當有2～3個卵泡直徑≥16 mm，或至少有1個卵泡的直徑≥18 mm時，則于當天21:00至21:30肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）（珠海麗珠集團麗珠制藥廠）3 000～10 000 U。36 h后在陰道B超引導下穿刺取卵。經(jīng)常規(guī)IVF/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）方法受精，培養(yǎng)3或5 d后移植1～2個胚胎。黃體支持自取卵日次日起，口服地屈孕酮片（荷蘭雅培制藥有限公司）20 mg每天兩次；黃體酮膠囊 （上海博賞醫(yī)藥咨詢有限公司）200 mg每天兩次。移植后14 d測血hCG水平以確定是否妊娠。若hCG ≥25 U/L，繼續(xù)黃體支持至胚胎移植后28 d，行陰道超聲檢查。以經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊及原始心管搏動者為臨床妊娠，宮內(nèi)妊娠確定后定期復診隨訪至分娩后6周。

1.3 觀察指標 胚胎評級標準：精卵結合的次日定義為第1天，第3天受精卵為D3胚胎，第5天胚胎為囊胚。第3天或第5天在超聲引導下行胚胎移植定義為新鮮胚胎移植，未移植的可利用胚胎在患者雙方夫婦知情的情況下行玻璃化冷凍，冷凍胚胎于移植前1天下午解凍，在囊胚培養(yǎng)液中過夜，至第2天上午在超聲引導下行胚胎移植定義為凍融胚胎移植。參考伊斯坦布爾共識的評分標準對卵裂期胚胎（D3胚胎）質(zhì)量進行評估，根據(jù)細胞數(shù)目、均一性和碎片比例等標準分為4個等級，其中1、2級為優(yōu)質(zhì)胚胎（≥6細胞），3級以上為可用胚胎，4級為劣質(zhì)胚胎；參考Gardner評分標準對囊胚質(zhì)量進行評估，根據(jù)囊胚腔大小和擴張程度分為6期，以字母A、B、C對內(nèi)細胞團（inner cell mass，ICM）和滋養(yǎng)外胚層細胞（trophectoderm，TE）進行評分，其中囊胚擴張期≥4分且ICM和TE評分均為B級以上的為優(yōu)質(zhì)囊胚。胚胎移植24～28 d B超下可見孕囊的胚胎定義為植入胚胎；受精卵在子宮腔外著床發(fā)育的異常妊娠過程定義為異位妊娠；早產(chǎn)定義為妊娠滿28周至不足37周間分娩者；出生體質(zhì)量為350 g或以上的死亡胎兒定義為死胎；活產(chǎn)兒為孕周≥28周，娩出時具有呼吸、心跳、臍帶搏動及隨意肌活動四項生命體征之一的新生兒；低出生體質(zhì)量兒為出生體質(zhì)量＜2 500 g的活產(chǎn)兒；巨大兒定義為出生體質(zhì)量＞4 000 g的活產(chǎn)兒；出生缺陷定義為出生時胎兒存在各種結構性畸形或功能性異常；妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離定義為胎盤早剝；正常胎盤附著于子宮體部的后壁、前壁或側壁定義為胎盤前置；胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量超過500 mL稱為產(chǎn)后出血。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基本情況 2組患者的年齡、BMI、妊娠間隔、不孕年限、基礎FSH、AFC、不孕因素以及既往失敗周期數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基本情況比較

2.2 2組患者移植胚胎情況 2組間新鮮胚胎移植率、冷凍胚胎移植率、D3胚胎率、囊胚率、優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者移植胚胎情況比較

2.3 2組患者治療結局比較 僅有陰道分娩史組的胚胎植入成功率明顯高于剖宮產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在成功植入胚胎的患者中，2組患者在單胎、雙胎、流產(chǎn)率、異位妊娠率間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組患者在早產(chǎn)、死產(chǎn)、出生體質(zhì)量、低出生體質(zhì)量兒、巨大兒、出生缺陷、胎盤前置和產(chǎn)后出血間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療結局比較

2.4 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組并發(fā)癥比較 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組比，子宮憩室、盆腔積液、宮腔分離間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 剖宮產(chǎn)史胚胎植入成功組與失敗組并發(fā)癥比較[例（%）]

3 討論

近二十年來我國剖宮產(chǎn)率一直處于較高水平，世界衛(wèi)生組織建議的人群剖宮產(chǎn)率應該為10%～15%，但我國的剖宮產(chǎn)率高達27%[7]，選擇性剖宮產(chǎn)占據(jù)了較高的比例[8]。在自然妊娠中，瘢痕子宮增加了不良妊娠結局的發(fā)生概率[3-4，9]。

有研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)史可影響體外受精受孕時胚胎植入成功率，增加了胚胎移植的困難程度[10]，降低了胚胎的平均出生率[2]。但也有研究報道剖宮產(chǎn)史對再妊娠的治療結局無明顯影響[11]。既往關于瘢痕子宮對體外受精再妊娠的治療結局的研究結果存在一定的差異。因此，本研究控制了胚胎因素，分析剖宮產(chǎn)史對IVF-ET治療結局的影響。

本研究中剖宮產(chǎn)史組的胚胎植入成功率明顯低于僅有陰道分娩史組，且剖宮產(chǎn)史組再次移植時剖宮產(chǎn)并發(fā)癥如子宮憩室、盆腔積液、宮腔分離情況，胚胎植入成功組和胚胎植入未成功組間差異無統(tǒng)計學意義。但有研究報道瘢痕子宮內(nèi)膜瘢痕處有較少的白細胞和血管形成，不利于胚胎植入與形成[12]，瘢痕子宮形成的局部環(huán)境對胚胎植入有一定的影 響[13-14]。在已妊娠的患者中，剖宮產(chǎn)史組和僅有陰道分娩史組間的單胎率、雙胎率、流產(chǎn)、異位妊娠率差異無統(tǒng)計學意義。有研究認為，瘢痕子宮妨礙子宮內(nèi)膜蛻膜化以及激發(fā)氧化應激引起子宮收縮，導致剖宮產(chǎn)后再妊娠流產(chǎn)率增高[3，15]。但本研究結果顯示剖宮產(chǎn)術后再妊娠的流產(chǎn)率與僅有陰道分娩史者差異無統(tǒng)計學意義，這與文獻[11，16]報道相一致。本研究中剖宮產(chǎn)史降低了患者的胚胎植入成功率，但沒有增加流產(chǎn)率。有研究報道子宮內(nèi)膜瘢痕處蛻膜血管形成不良及胎盤血供不足可能會影響胎盤的功能，從而導致低出生體質(zhì)量及早產(chǎn)等不良妊娠結局[17]。本研究中瘢痕子宮對治療結局影響較小或許與較長的妊娠間隔有一定的關系。