王曙光,樊 宇，姜長(zhǎng)春

(1.包頭醫(yī)學(xué)院中心臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014040；2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

目前針對(duì)急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的急性期最有效的治療是新版指南推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)的溶栓治療及6 h內(nèi)的取栓治療[1]。臨床工作中，很大一部分患者在就診時(shí)已超出指南推薦6 h機(jī)械取栓時(shí)間，根據(jù)指南推薦不適合溶栓治療[2]。如果這些患者通過(guò)有效地檢查推斷明確梗死病灶范圍，判斷側(cè)支循環(huán)情況，有可能通過(guò)血管開(kāi)通治療改善患者預(yù)后。發(fā)病時(shí)間在6～24 h的患者需要符合DAWN[3]或DEFUSE-3[4]研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行血管內(nèi)治療(Endovascular Therapy，EVT)，而這兩項(xiàng)研究入選標(biāo)準(zhǔn)的核心是通過(guò)RAPID軟件計(jì)算的CT灌注成像(Computed Tomography Perfusion,CTP)或磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)存在較小的梗死核心及較大半暗帶，但是RAPID軟件價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)配備的醫(yī)院較少，限制了這部分患者的治療決策；現(xiàn)有的研究得出Alberta 卒中項(xiàng)目早期 CT 評(píng)分(Alberta Early Stroke Program CT Score, ASPECTS)[5-9]能較好的評(píng)估AIS梗死核心，結(jié)合患者的臨床癥狀，如存在較小的梗死核心及較重的臨床癥狀，提示可能存在缺血半暗帶，可能從EVT中獲益。

本研究通過(guò)基于非對(duì)比頭顱非增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(Noncontrast Computed Tomography，NCCT)、CTA源圖像(Computed Tomography Angiography-Source Image,CTA-Si)、DWI圖像確定的ASPECT評(píng)分的簡(jiǎn)易程序，確定發(fā)病6～24 h顱內(nèi)大血管閉塞的AIS患者進(jìn)行EVT是否具有安全性及有效性，探索出一種適合在沒(méi)有定量評(píng)估缺血半暗帶的情況下，能夠快速且有效篩選患者的方法。報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 本研究納入2012年1月至2020年10月入住包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為AIS(發(fā)病24 h內(nèi))并行EVT的患者。凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)、不違反排除標(biāo)準(zhǔn)的病人均符合研究要求。(1)臨床入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診AIS；②既往無(wú)明顯功能障礙(mRS≤1)；③年齡≥18歲；④發(fā)病24 h內(nèi)；⑤入選時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale ，NIHSS)≥6分；⑥預(yù)期生存時(shí)間≥0.5年；⑦患者或患者授權(quán)委托人同意本研究的信息采集，并且已完善相關(guān)知情同意書(shū)。(2)影像入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT 血管成像(CT angiography ,CTA)或磁共振血管成像(Magnetic Reson- ance Angiography,MRA)證實(shí)，病變所在部位為顱內(nèi)大血管閉塞導(dǎo)致AIS，包括頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段或M2段；②A(yíng)SPECT評(píng)分≥6分。(3)臨床排除標(biāo)準(zhǔn)：①未能控制的高血壓(間隔至少10 min的三次重復(fù)測(cè)量確認(rèn)的收縮壓>185 mm Hg 或舒張壓≥110 mmHg)；②基線(xiàn)血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L；③AIS發(fā)病時(shí)伴發(fā)癲癇；④患者發(fā)病前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙疾病而影響病情評(píng)估；⑤存在可疑的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或膿毒性栓子；⑥90 d內(nèi)有過(guò)重大出血的相關(guān)疾病；⑦近3周內(nèi)有消化或泌尿系統(tǒng)出血；⑧使用抗凝劑，INR>1.7；⑨確診懷孕或育齡期的女性患者；⑩腎功能不全(Cr> 2.0 mg/dL (177 μmol/L) 或GFR<30 mL/min×1.73m2)；DSA檢查禁忌，嚴(yán)重造影劑過(guò)敏或碘造影劑絕對(duì)禁忌。(4)影像排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MRI提示顱內(nèi)出血(微出血的患者可以入組)；②CTA/MRA提示頸內(nèi)動(dòng)脈夾層；③基于病史和CTA/MRA提示血管炎；④基于病史和CTA/MRA提示主動(dòng)脈夾層。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 依據(jù)患者的病史記錄收集EVT前后的臨床資料。包括患者的基線(xiàn)臨床資料(年齡、性別、吸煙情況、腦血管病危險(xiǎn)因素、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分)，影像學(xué)資料(基線(xiàn)ASPECT評(píng)分)，圍手術(shù)期和治療相關(guān)信息(麻醉情況、閉塞部位、側(cè)枝狀態(tài)、補(bǔ)救措施、改良腦梗死溶栓治療分級(jí)(modified Thrombolysis In Cerebral Infarction Score，mTICI)、機(jī)械取栓次數(shù)、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥以及發(fā)病到股動(dòng)脈穿刺時(shí)間段、股動(dòng)脈穿刺到再通時(shí)間段等)均被錄入到數(shù)據(jù)庫(kù)中。由受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師記錄基線(xiàn)NIHSS評(píng)分。在基線(xiàn)和EVT后24 h內(nèi)復(fù)查頭部CT。術(shù)后7 d、90 d隨訪(fǎng)及評(píng)分：進(jìn)行改良Rankin量表評(píng)分(modified Rankin Scale，mRS)。

1.2.2影像學(xué)評(píng)估 EVT前后所有神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)資料均由3位不知道臨床信息且經(jīng)驗(yàn)豐富(其中1名具有超過(guò)10年的經(jīng)驗(yàn)，另一名具有5年經(jīng)驗(yàn))的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。所有患者行EVT之前的最后一次神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)資料行ASPECT評(píng)分。前循環(huán)ASPECT評(píng)分方法：在神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)資料上選取MCA供血區(qū)2個(gè)層面的10個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域?yàn)?分，包括皮質(zhì)下核團(tuán)層面4個(gè)區(qū)域(尾狀核C、豆?fàn)詈薒、內(nèi)囊IC、島葉I)和皮質(zhì)層面6個(gè)區(qū)域(M1-M6)。后循環(huán)pc-ASPECT評(píng)分：左右丘腦和小腦以及大腦后動(dòng)脈供血區(qū)域分別為1分，中腦或橋腦任何區(qū)域?yàn)?分，每累及1個(gè)區(qū)域扣除相應(yīng)分?jǐn)?shù)，滿(mǎn)分10分 。

1.2.3臨床結(jié)果評(píng)估 術(shù)后90 d的主要療效結(jié)果指標(biāo)是功能獨(dú)立性。功能獨(dú)立被定義為mRS為0-2分。mRS評(píng)分由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的隨訪(fǎng)者使用標(biāo)準(zhǔn)化的面談方式或通過(guò)電話(huà)對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行盲法評(píng)估。安全性結(jié)局為癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic Intracranial Hemorrhage, sICH)。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 按照發(fā)病到股動(dòng)脈穿刺時(shí)間分組：6 h組和6～24 h組。比較這兩組患者行EVT后90 d的預(yù)后效果，在6～24 h組再按照mRS評(píng)分結(jié)果分析與預(yù)后相關(guān)因素。兩組間的基線(xiàn)資料比較首先采用單變量分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，不符合采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Mann-Whitney U 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用 Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。將單因素分析的混雜因子與相關(guān)的基線(xiàn)變量(P<0.05)全部納入到 Logistic 回歸方程中，計(jì)算與預(yù)后相關(guān)因素的優(yōu)勢(shì)比(OR)和95 %可信區(qū)間(CIs)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2012年1月至2020年10月之間，包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為顱內(nèi)大血管閉塞的AIS并行EVT患者共409人，剔除數(shù)據(jù)丟失7例、發(fā)病時(shí)間超過(guò)24 h行EVT 33例，共369例納入本研究。見(jiàn)圖1。

圖1 患者篩選情況

2.1入組對(duì)象的基線(xiàn)資料及臨床資料的比較 所有入組患者中先分組為發(fā)病6 h組及發(fā)病6～24 h組。發(fā)病6 h組有166人，發(fā)病6～24 h組的病人有203人。6～24 h組患者年齡較6 h組年輕(60歲 vs 64歲，P=0.009)，6～24 h組男性患者比例低于6 h組(71.4 % vs 60.2 %，P=0.024)，6～24 h組患者發(fā)病前有更多患者合并有高脂血癥(6.0 % vs 1.8 %，P=0.038)，發(fā)病6 h組更多的合并有冠心病(17.7 % vs 28.9 %，P=0.011)及心房顫動(dòng)(16.7 % vs 29.5 %，P=0.003)，6～24 h組患者為進(jìn)展性卒中的比例較高(26.6 % vs 14.5 %，P=0.004)，6～24 h組患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(Intracranial Atherosclerosis，ICAS)的比例較6 h組高(68.5 % vs 34.9 %，P=0.000)。6～24 h組患者的基線(xiàn)NIHSS 評(píng)分中位數(shù)為13 (IQR，9-16)，ASITNSIR分級(jí)中位數(shù)為0(IQR，1-2)，ASPECT評(píng)分中位數(shù)為7(IQR，6-8)，術(shù)后即刻N(yùn)IHSS評(píng)分中位數(shù)為11 (IQR，7-15)，術(shù)后24 h NIHSS評(píng)分中位數(shù)為10(IQR，6-15)。6 h組患者的基線(xiàn)NIHSS 評(píng)分中位數(shù)為13 (IQR，10-15.25)，ASITNSIR分級(jí)中位數(shù)為0(IQR，1-2)，ASPECT評(píng)分中位數(shù)為8(IQR，6-9)，術(shù)后即刻N(yùn)IHSS評(píng)分中位數(shù)為11 (IQR，7-14)，術(shù)后24 h NIHSS評(píng)分中位數(shù)為10.5(IQR，5-14)，余基線(xiàn)資料的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 6 h與6～24 h組基線(xiàn)信息比較

2.2入組對(duì)象的手術(shù)信息的比較 發(fā)病6～24 h組的血管再通率(mTICI 2b-3級(jí))92.1 %，sICH比例為8.4 %，機(jī)械取栓次數(shù)中位數(shù)為2 (IQR,1-2)，股動(dòng)脈穿刺到再通時(shí)間中位數(shù)為81min (IQR,62-124) 。發(fā)病6 h組的血管再通率(mTICI 2b-3級(jí))89.2 %，機(jī)械取栓次數(shù)中位數(shù)為1.5 (IQR,1-2.25)，股動(dòng)脈穿刺到再通時(shí)間中位數(shù)為88 min (IQR,60-128.5)，sICH比例為13.3 % 。6～24 h組補(bǔ)救治療比例高于6 h(47.3 % vs 26.1 %，P=0.002)，其中補(bǔ)救支架置入比例(26.6 % vs 15.7 %，P=0.011)、球囊擴(kuò)張比例均高于6 h組(38.4 % vs 24.7 %，P=0.005)。兩組間麻醉信息、使用替羅非班及手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 6 h與6～24 h組手術(shù)信息比較

2.3入組對(duì)象的預(yù)后的比較 發(fā)病6～24 h組與6 h組的主要臨床結(jié)局(90 d的mRS 評(píng)分)在校正潛在性混雜因素后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組單因素分析比較時(shí)沒(méi)有差別。多因素分析模型1在校正了年齡、性別、NIHSS評(píng)分、ASPECT評(píng)分后比較兩組之間的90 d功能獨(dú)立(OR=0.696，95 % CI為0.439～1.104；P=0.124)及良好預(yù)后(OR=0.750，95 % CI為0.453～1.241；P=0.264)沒(méi)有差別。多因素分析模型2在校正了單因素年齡、性別、NIHSS評(píng)分、ASPECT評(píng)分、高脂血癥、心房顫動(dòng)、冠心病、進(jìn)展性卒中、病變部位、存在ICAS、補(bǔ)救支架置入、球囊擴(kuò)張后比較兩組之間的90 d功能獨(dú)立(OR為0.579，95 %CI為0.300～1.116；P=0.103)及良好預(yù)后(OR=0.965，95 % CI為0.482～1.932；P=0.920)沒(méi)有差別。見(jiàn)表3、表4。

表3 6 h與6～24 h組90 d臨床結(jié)局單因素比較

表4 6 h與6～24 h組90 d臨床結(jié)局多因素分析比較

2.4兩組患者90 d時(shí)mRS評(píng)分的分布 總體而言，有51.1 %患者達(dá)到了良好預(yù)后的結(jié)果(mRS 0～2)，有48.9 %的患者預(yù)后不良(mRS 3～6)。在6 h內(nèi)的166例患者中有89例(53.6 %)達(dá)到了良好預(yù)后效果，而在6～24 h的203例患者中有100例(49 %)達(dá)到了良好預(yù)后效果。但這兩組之間的結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究中總體死亡率為14.0 %(52/369)。見(jiàn)圖2。

圖2 全部入組患者90 d時(shí)mRS評(píng)分

2.56～24 h組的多因素 Logistic 回歸分析 評(píng)估6～24 h組中患者的臨床預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，可發(fā)現(xiàn)低齡、吸煙史、低基線(xiàn)NIHSS評(píng)分、高ASPECT評(píng)分、較少機(jī)械取栓次數(shù)與術(shù)后90 d的良好預(yù)后結(jié)果相關(guān)(P<0.05)，患者的功能獨(dú)立的發(fā)生率明顯增加。見(jiàn)表5。

表5 發(fā)病6～24 h患者功能獨(dú)立預(yù)后的多因素分析

3 討論

2015年的5項(xiàng)對(duì)AIS大血管閉塞EVT的研究[10-14]取得陽(yáng)性結(jié)果，開(kāi)啟了EVT新征程，隨即美國(guó)及我國(guó)的指南均高級(jí)別推薦了發(fā)病6 h內(nèi)AIS顱內(nèi)大血管閉塞行EVT。五大研究的薈萃分析[15]結(jié)果顯示，EVT的良好預(yù)后比率為46.0 %，(P<0.0001)，sICH比率為4.4 %(P=0.81)，死亡率為5.3 %(P=0.16)。在我們單中心研究的全部入組患者中，良好預(yù)后比率為51.1 %，sICH比率為10.6 %，死亡率為14.0 %，與五大研究良好預(yù)后相似，但sICH及死亡率稍高，可能與我們?nèi)脒x標(biāo)準(zhǔn)存在差別，我們的入選標(biāo)準(zhǔn)更接近真實(shí)世界情況。

在實(shí)際的臨床工作中，6 h內(nèi)能夠到達(dá)醫(yī)院得到救治的患者畢竟只占很小的比例，超過(guò)6 h的患者是否適合EVT一直存在爭(zhēng)議。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)這部分患者如果進(jìn)行EVT，也是有一部分患者能夠獲益的。2018年發(fā)表的DAWN[3]和DEFUSE-3[4]研究通過(guò)定量的影像學(xué)篩選合適的EVT患者，將治療時(shí)間窗口延長(zhǎng)到24 h以及16 h，進(jìn)一步擴(kuò)大了EVT的時(shí)間窗，使更多的患者從EVT中獲益。這兩項(xiàng)研究入選標(biāo)準(zhǔn)核心是通過(guò)RAPID軟件定量計(jì)算的CTP或DWI的梗死體積及半暗帯，如果核心梗死<70 mL，半暗帯≥15 mL，當(dāng)存在缺血/梗死核心比≥1.8時(shí)適合EVT。

RAPID軟件在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有普及，且安裝使用費(fèi)用較高，所以DAWN[3]及DUFUSE 3研究[4]的篩選標(biāo)準(zhǔn)不適合國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院進(jìn)行合適的患者篩選。我們中心從2012年開(kāi)始探索EVT，通過(guò)ASPECT評(píng)分快速安全有效的篩選患者。ASPECT評(píng)分作為一種方便、快捷、廉價(jià)的半定量的量表，臨床上用于評(píng)估梗死核心[16]，它的操作性和實(shí)用性彌補(bǔ)了CTP等依賴(lài)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員來(lái)執(zhí)行或需要圖像處理來(lái)解釋的短板，能夠代替耗時(shí)且復(fù)雜的處理軟件，是一種閉塞血管再通前預(yù)測(cè)腦組織梗死核心大小的一種敏感而特異的評(píng)測(cè)量表。2015年初發(fā)表的5項(xiàng)[10-14]EVT治療組優(yōu)于單純藥物治療組結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)，除了MR CLEAN研究[10]外，其余4項(xiàng)研究[11-14]均對(duì)核心梗死有明確論述；一種應(yīng)用NCCT/MRI DWI評(píng)估ASPECT評(píng)分的研究[17-18]，ASPECT評(píng)分≥6分證明有核心梗死。這說(shuō)明 ASPECT評(píng)分在一定程度上可以反映出受損腦組織體積。一項(xiàng)基于五大研究的所有入組患者術(shù)前影像薈萃分析[15]顯示,前循環(huán)ASPECT評(píng)分≥6分患者行EVT能夠顯著獲益。之前的研究[19-21]已經(jīng)報(bào)道治療前的pc-ASPECT評(píng)分是急性椎基底動(dòng)脈閉塞患者功能獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。近期我國(guó)的一項(xiàng)研究[22]表明通過(guò)臨床-ASPECT評(píng)分不匹配指導(dǎo)AIS前循環(huán)主干閉塞8～14 h后同CTP相比較，經(jīng)評(píng)估ASPECT評(píng)分后行EVT是安全且有效的。

AIS發(fā)病時(shí)間越短，腦組織壞死面積越小，ASPECT評(píng)分越高。ESCAPE研究[12]及SWIFT PRIME研究[13]的納入標(biāo)準(zhǔn)均為ASPECT評(píng)分≥6分。2019年AIS大血管閉塞性EVT中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2019年修訂版)[1]推薦：對(duì)于A(yíng)SPECT評(píng)分≥6分的急性前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者EVT獲益明確，ASPECT評(píng)分<6分的患者是否獲益仍有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。Mourand等人[23]發(fā)現(xiàn)pc-ASPECT評(píng)分方面與良好的預(yù)后無(wú)關(guān)，造成這種差異的原因可能是不同的成像方法和(或)對(duì)癥狀出現(xiàn)時(shí)間不同的定義。

本研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)我們的篩選標(biāo)準(zhǔn)，ASPECT評(píng)分≥6分的患者，在6～24 h行EVT能獲得與發(fā)病6 h患者相同的有效性，且沒(méi)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。6～24 h的患者NCCT已經(jīng)能較清楚的顯示梗死核心，增加了ASPECT評(píng)分的準(zhǔn)確性和評(píng)估者之間的一致性，半定量的評(píng)估梗死核心體積，快速?zèng)Q策治療，對(duì)篩選患者具有極大幫助，具有很好的推廣價(jià)值。

本研究得出ASPECT評(píng)分用于篩選發(fā)病6～24 h的顱內(nèi)大血管閉塞的AIS患者行EVT同樣有效，為患者提供及時(shí)、安全、可行的治療。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個(gè)單中心的研究，因此可能存在系統(tǒng)偏差；其次，本研究大多數(shù)的患者都來(lái)自?xún)?nèi)蒙古西部地區(qū)，我們的結(jié)果可能會(huì)受到民族及地域因素的影響，所以結(jié)果可能缺乏概括性，代表性不夠強(qiáng)。