張 維，張 冰，錢少環(huán)，唐 碧，張先林，王嫣然，康品方，張 恒

心房顫動(dòng)(AF)是常見的快速性心律失常。AF容易與心力衰竭、冠心病等多種疾病共同存在，導(dǎo)致病人生活質(zhì)量下降，并發(fā)包括卒中、充血性心臟衰竭、后期認(rèn)知障礙等的風(fēng)險(xiǎn)[1]。幾十年來，抗心律失常藥物治療一直是AF的主要治療方法，但有限的療效加上需長期服藥等缺點(diǎn)，導(dǎo)致了其他維持竇性心律的策略的發(fā)展。射頻消融是近年來治療AF的新型手段，但導(dǎo)管消融通過改變心房及肺靜脈基質(zhì)而改變AF發(fā)作的行為,卻不能永久消除AF。

AF病人的生活質(zhì)量隨疾病的進(jìn)展呈現(xiàn)逐年降低趨勢[2]。如何管理及預(yù)測AF病人預(yù)期生存風(fēng)險(xiǎn)，區(qū)分AF病人中遠(yuǎn)期不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，成為臨床治療的重點(diǎn)之一。AF病人心肌有炎癥細(xì)胞浸潤，血漿炎癥因子水平升高，說明炎癥反應(yīng)參與AF的發(fā)生[3]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是經(jīng)肝臟代謝的一種急性炎癥指標(biāo)，CRP與AF的發(fā)生、復(fù)發(fā)及AF持續(xù)性等存在相關(guān)性[4]。但現(xiàn)有文獻(xiàn)缺少關(guān)于CRP與AF遠(yuǎn)期不良事件之間的相關(guān)性的報(bào)道。本次研究將探討CRP與AF病人遠(yuǎn)期不良事件的關(guān)系，以此來識(shí)別AF病人中的遠(yuǎn)期高風(fēng)險(xiǎn)人群，加強(qiáng)AF病人管理?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年7月于我院就診的門診或住院AF病人，根據(jù)病人對治療方案的選擇，分成射頻消融組和藥物治療組，對2組病人進(jìn)行回顧性分析研究。排除隨訪期間未發(fā)生終點(diǎn)事件失訪病人7例，最終本研究共納入196例，其中射頻消融組89例，男64例，女25例，年齡(57.06±10.74)歲；藥物治療組107例，男73例，女34例，年齡(58.10±8.67)歲。2組病人于我院就診后，分別進(jìn)行1、3、6、12、18個(gè)月的電話隨訪或門診隨訪。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：病人治療前均根據(jù)12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖確診為AF病人，且年齡為18～75歲，心臟彩超提示心房直徑<50 mm，自愿參加本次實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：均排除嚴(yán)重風(fēng)濕性心臟病AF、甲狀腺功能亢進(jìn)心臟病AF等繼發(fā)性AF，嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤，不能耐受口服抗凝藥物，合并嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)，病人有機(jī)體感染或慢性炎癥性疾病影響指標(biāo)判讀，嚴(yán)重身心健康等疾病的病人。

1.3 治療方法 射頻消融病人術(shù)前均經(jīng)>3周的口服抗凝藥治療，并且入院后完善食管超聲和/或肺靜脈+心房CTA排除心房血栓形成；病人入院后術(shù)前3 d均行低分子肝素抗凝治療，維持抗凝度；并于術(shù)前完善血常規(guī)、生化常規(guī)等術(shù)前檢查。藥物治療組根據(jù)病人CHADS2-VASc評分，考慮是否給予華法林或新型直接口服抗凝藥物抗凝治療，并根據(jù)病人凝血功能、肝腎功能定期給予調(diào)整口服抗凝藥物劑量，另根據(jù)病人個(gè)體情況給予抗合理的心律失常藥物控制病人AF心律，根據(jù)病人隨訪結(jié)果定期調(diào)整藥物。所有病人治療前均完善血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能等實(shí)驗(yàn)檢查。

1.4 觀察指標(biāo) 終點(diǎn)事件：對所有病人進(jìn)行電話隨訪與門診隨訪，主要隨訪終點(diǎn)事件為缺血性腦卒中、主要出血事件(BARC出血[5]評估定義的標(biāo)準(zhǔn)3或5級出血)、全因死亡(包括因心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、心律失常、心源性休克、意外死亡等)；血清學(xué)指標(biāo)：記錄2組病人治療前生化常規(guī)、血常規(guī)等結(jié)果，記錄并計(jì)算病人中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、血小板數(shù)/淋巴細(xì)胞(PLR)、尿酸、D二聚體、低密度脂蛋白、CRP數(shù)值，利用軟件評估各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測遠(yuǎn)期不良事件的價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、COX回歸分析，采用Kaplan-Meier 繪制終點(diǎn)事件曲線。

2 結(jié)果

2.1 病人基本信息比較 2組病人基礎(chǔ)病史、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人基本病史信息

2.2 2組終點(diǎn)事件發(fā)生情況 2組病人18個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，缺血性腦卒中、主要出血事件、全因死亡、所有終點(diǎn)事件中，射頻消融組事件發(fā)生率均低于藥物治療組，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人治療后主要終點(diǎn)事件結(jié)果比較[n;百分率(%)]

2.3 主要終點(diǎn)事件的單因素COX回歸分析 從AF病人D二聚體、CRP、尿酸、NLR、PLR、脂蛋白a、低密度脂蛋白方面，應(yīng)用單因素COX回歸分析，對納入的所有病人及射頻消融病人治療后長期不良事件影響因素進(jìn)行預(yù)測分析，在所有病人中尿酸、PLR、低密度脂蛋白、D二聚體無預(yù)測價(jià)值(P>0.05)；CRP、 NLR有預(yù)測價(jià)值(P<0.05)；在射頻消融治療組D二聚體、PLR、低密度脂蛋白無預(yù)測價(jià)值(P>0.05)，而CRP、尿酸、NLR有預(yù)測價(jià)值(P<0.05)(見表3)。

表3 2組病人治療后所有終點(diǎn)事件單因素COX回歸分析

2.4 主要終點(diǎn)事件的多因素COX回歸分析 結(jié)果顯示，在納入的所有病人及射頻消融組病人中，CRP均表現(xiàn)出預(yù)測價(jià)值，是遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件預(yù)測的獨(dú)立影響因素(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人治療后所有終點(diǎn)事件多因素COX回歸分析

2.5 射頻消融術(shù)后不同CRP遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)評估 采用ROC曲線評價(jià)CRP預(yù)測所有病人遠(yuǎn)期不良事件的價(jià)值，得到血清CRP水平最佳截?cái)嘀禐?.4 mg/L[AUC=0.793(95%CI：0.679～0.907)]。根據(jù)ROC曲線最佳截?cái)嘀担瑢⑺胁∪思吧漕l消融組病人分為CRP≥6.4 mg/L組和CRP<6.4 mg/L組。在所有AF病人中血清CRP≥6.4 mg/L的共有35例，其中共14例發(fā)生終點(diǎn)事件，發(fā)生時(shí)間為377.5(252.8,469.8)d；CRP<6.4 mg/L組發(fā)生終點(diǎn)事件共12例，事件為404.0(383.3,476.8)d，2組之間Z值為0.900，P值為0.368；射頻消融組中血清CRP≥6.4 mg/L的共有12例，其中共5例隨訪期間發(fā)生終點(diǎn)事件，發(fā)生時(shí)間為466(301.5,489.5)d；CRP<6.4 mg/L組共4例發(fā)生終點(diǎn)事件，發(fā)生時(shí)間為444.5(404.0,510.5)d,2組之間Z值為0.245，P值為0.806。雖然CRP 2組發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間無明顯差異，但≥6.4 mg/L組的發(fā)生終點(diǎn)事件的人數(shù)明顯高于<6.4 mg/L。

3 討論

AF是臨床常見的心律失常之一，在中國AF患病率占全國總?cè)丝诘?.65%,總共約1 000萬人口[1]。AF較正常病人而言，具有高腦卒中、高致殘率、高死亡率等風(fēng)險(xiǎn)[6]。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AF射頻消融治療在缺血性腦卒中、主要出血事件、全因死亡事件發(fā)生率總體少于藥物治療組，但兩者之間未見明顯差異，射頻消融組遠(yuǎn)期的終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)小于藥物治療組。同時(shí)我們通過COX回歸分析還發(fā)現(xiàn)CRP可作為AF藥物與射頻消融治療的遠(yuǎn)期不良事件的有效預(yù)測因子，有利于對不同風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行長期監(jiān)測與評估。

近年來研究支持導(dǎo)管消融治療在維持竇性心律和改善生活質(zhì)量等方面優(yōu)于抗心律失常藥物治療，但關(guān)于射頻消融治療與藥物治療對AF遠(yuǎn)期不良事件的影響研究結(jié)果不一[7]。DOCHERTY等[8]對AF伴心力衰竭病人研究，結(jié)果顯示射頻消融組主要終點(diǎn)事件優(yōu)于藥物治療組；但PACKER等[9]研究發(fā)現(xiàn)射頻消融與藥物治療AF，2組之間主要終點(diǎn)事件無明顯差異；本次研究結(jié)果與PACKER等[9]研究大致相同；本次研究射頻消融組病人遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件發(fā)生的平均時(shí)間為428.89 d，而藥物治療組病人平均時(shí)間為364.35 d，提示射頻消融治療雖然不能減少終點(diǎn)事件的發(fā)生概率，但可以延緩AF病人遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生時(shí)間。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、體內(nèi)活性氧等炎癥發(fā)應(yīng)可通過影響心肌細(xì)胞鈉離子通道、鈣離子通道等導(dǎo)致AF病人心肌細(xì)胞電重構(gòu)，進(jìn)而在AF發(fā)生及病情進(jìn)展中發(fā)揮作用[10]。SUN等[5]證實(shí)CRP可通過HL-1細(xì)胞中的TLR4 /NF-κB/TGF-β途徑促進(jìn)AF炎癥反應(yīng)，CPR不僅在AF導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，同時(shí)在AF病人中也可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。臨床中CRP被證實(shí)可作為腫瘤、骨折等病人長期不良事件的預(yù)測因子[11-12]，另外高水平的CRP可作為預(yù)測AF心房血栓的發(fā)生因素[13]。本次研究根據(jù)COX回歸分析顯示CRP可作為AF與射頻消融治療的遠(yuǎn)期不良事件的有效預(yù)測因子。同時(shí)根據(jù)ROC曲線所得最佳截?cái)帱c(diǎn)劃分的2組病人中，CRP≥6.4 mg/L組中發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間早于CRP<6.4 mg/L組，2組發(fā)生終點(diǎn)事件的人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生概率與血清中CRP的濃度呈正相關(guān)，血清中CRP的濃度在一定程度上可作為AF病人遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生的獨(dú)立因素及預(yù)測因子。

在我國因AF導(dǎo)致的直接或間接的經(jīng)濟(jì)損失約25億元人民幣，與糖尿病相似[14]。近年來隨著國內(nèi)外建立AF的綜合管理措施，顯示AF綜合管理可降低6%的心血管死亡或住院的累積發(fā)生率[15]。因此臨床上快速發(fā)現(xiàn)AF，區(qū)分AF病人中遠(yuǎn)期不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對預(yù)防治療及減少經(jīng)濟(jì)損失意義重大。本次實(shí)驗(yàn)顯示CRP可作為AF病人遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生獨(dú)立預(yù)測因素，根據(jù)病人血清CRP水平可以較好地識(shí)別AF病人中的高風(fēng)險(xiǎn)人群，便于加強(qiáng)AF病人長期臨床管理與長期監(jiān)測，有利于對AF高風(fēng)險(xiǎn)人群的把控與識(shí)別。

綜上所述，CRP可作為AF病人及AF射頻消融術(shù)后長期不良事件獨(dú)立因素及預(yù)測因子，同時(shí)也對AF病人遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生時(shí)間有一定的預(yù)測價(jià)值。但本次研究納入病例及隨訪時(shí)間有限，尚需更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。