劉一冰，吳德群，藺哲廣，吉 挺*

(1.揚(yáng)州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，揚(yáng)州 225009； 2. 揚(yáng)州市婦幼保健院檢驗(yàn)科，揚(yáng)州 225002)

蜂王漿(royal jelly, RJ)是青年工蜂(5～15日齡)頭部上顎腺和咽下腺共同分泌的淡黃色漿狀物，是飼喂蜂王、3 日齡內(nèi)工蜂和雄蜂幼蟲的特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[1]。蜂王漿是決定蜜蜂級(jí)型分化的關(guān)鍵物質(zhì)，能夠促進(jìn)蜂王及3 日齡內(nèi)幼蟲的生長(zhǎng)發(fā)育，誘導(dǎo)蜜蜂幼蟲發(fā)育成蜂王[2-3]。蜂王終生食用蜂王漿，其體型大，長(zhǎng)壽(3～5年)且具有孕育后代的能力；而工蜂只在幼蟲期前3 d食用蜂王漿，之后逐步開始被飼喂工蜂漿(摻有蜂蜜和花粉的蜂王漿混合物)直到發(fā)育成年，該混合物與蜂王漿中蛋白質(zhì)、脂類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)含量差異顯著，且花粉中大量的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)會(huì)增加對(duì)工蜂的氧化損傷，這些可能是造成工蜂體型小，壽命短(30～60 d)，生殖器官發(fā)育不完全的重要原因[2,4-5]。

蜂王漿是蜂群中重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是公認(rèn)的對(duì)人類健康有益的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在中國(guó)和日本，蜂王漿作為功能性保健品和化妝品在市場(chǎng)上大規(guī)模銷售，深受廣大消費(fèi)者喜愛，并將其譽(yù)為“超級(jí)食品”[6-7]。目前，蜂王漿在細(xì)胞、動(dòng)物模型、人類健康以及疾病的治療和預(yù)防中被廣泛研究[8]，已發(fā)現(xiàn)在抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫力調(diào)節(jié)、降壓、降膽固醇以及調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等方面發(fā)揮作用[7,9-10]。

隨著分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及小分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，蜂王漿的特殊化學(xué)成分、生物學(xué)功能等引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。為了更好地了解蜂王漿的理化性質(zhì)、生物學(xué)功能，筆者對(duì)近十年相關(guān)報(bào)道進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究蜂王漿對(duì)人類健康的影響提供思路。

1 蜂王漿的化學(xué)組分和理化性質(zhì)

蜂王漿是一種黏稠的漿狀物，具有特殊的芳香氣味，口感酸澀(pH 4.0～4.5)，略帶甜味，部分溶于水，其風(fēng)味和特殊組分的形成易受蜜源、季節(jié)和采收時(shí)間的影響[11-12]。蜂王漿的主要成分包括水(60%～70%)、蛋白質(zhì)(9%～18%)、碳水化合物(7%～18%)、脂類(3%～8%)、礦物質(zhì)(1%～3%)、維生素和少量未知成分[13]。

蜂王漿易降解變性，溫度、儲(chǔ)存時(shí)間等因素均會(huì)對(duì)蜂王漿的質(zhì)量造成影響。在常溫儲(chǔ)藏條件下蜂王漿中游離氨基酸的總量隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，且隨著儲(chǔ)藏溫度升高，蔗糖的水解作用增強(qiáng)，葡萄糖和果糖含量迅速升高[14]。因此，適宜的儲(chǔ)存條件是保證蜂王漿質(zhì)量的必要條件，一些研究表明，將蜂王漿儲(chǔ)存在-20 ℃或者更低溫的環(huán)境中，能基本保持其品質(zhì)不變[15]。

蛋白質(zhì)是蜂王漿中的主要組成成分，目前所發(fā)現(xiàn)的許多蜂王漿生物學(xué)功能與蜂王漿蛋白有著密切的聯(lián)系。王漿主蛋白(major royal jelly proteins, MRJPs)約占蜂王漿總蛋白含量的90%，在調(diào)控蜂王行為及生理功能等方面起著非常重要的作用[16]。目前已知的MRJPs成員有MRJP1(也被稱為royalactin)、MRJP2、MRJP3、MRJP4、MRJP5、MRJP6、MRJP7、MRJP8、MRJP9和MRJP-ψ[16]。MRJP1是蜂王表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素，可作為誘導(dǎo)雌性蜜蜂發(fā)生級(jí)型分化的主要王漿蛋白，受關(guān)注度最高，其蛋白結(jié)構(gòu)已被成功解析[2, 17]。除MRJPs外，王漿蛋白還包括Royalisin、Jelleine和Aspimin等，相對(duì)含量較少，其中Jelleine和Royalisin具有一定的抗菌作用[6]。此外，中華蜜蜂MRJP2可通過直接屏蔽細(xì)胞膜保護(hù)昆蟲和哺乳動(dòng)物細(xì)胞免受氧化損傷，并表現(xiàn)出抗活性氧的DNA保護(hù)活性[18]。

蜂王漿中含有豐富的脂質(zhì)，由脂肪酸和少量甾醇組成，占新鮮物質(zhì)的4%～8%，占凍干制品的15%～30%，在發(fā)揮蜂王漿生物學(xué)功能方面同樣起到了重要作用[19]。目前，蜂王漿乙醚提取物中88%的物質(zhì)由以下6類脂肪酸組成，即10-羥基-2-癸烯酸(10-HDA)、3，10-二羥基癸酸(3, 10-DDA)、10-羥基癸酸(10-HDAA)、8-羥基辛酸、2-癸烯-1，10-二烯酸、(Z)-9-羥基-2-癸烯酸，其中特征性脂肪酸10-HDA和10-HDAA(后者是前者的前體物質(zhì))占蜂王漿有機(jī)酸總量的60%～80%[19-20]。10-HDA是蜂王漿中最豐富的脂肪酸類物質(zhì)，在多種生物學(xué)功能中發(fā)揮作用[14]。例如：10-HDA能通過抑制組蛋白去乙?；?，對(duì)意大利蜜蜂的級(jí)型分化進(jìn)行表觀遺傳控制[21]；10-HDA作為一種強(qiáng)大的抗菌劑，能有效保護(hù)蜂巢內(nèi)蜜蜂幼蟲免受細(xì)菌感染[22]。另外，蜂王漿中10-HDA含量穩(wěn)定，可作為判定蜂王漿等級(jí)的重要標(biāo)志[23]。

2 蜂王漿的生物學(xué)功能

2.1 抗菌

蜂王漿對(duì)真菌、革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、支原體等具有獨(dú)特的抗菌活性[24-25]。其中的有效抗菌物質(zhì)包括10-HDA[26]、Royalisin[27]、Jelleines[24]、Apalbumin2a[28]、MRJP1、MRJP2和MRJP4等[29]。另外，Isidorow等[30]發(fā)現(xiàn)，蜂蜜中的抗菌物質(zhì)可能部分來自于蜂王漿中的C8-C12脂肪酸以及不飽和脂肪酸。

2019 年，科學(xué)家首次在蜂王漿中成功分離出含有外泌體樣囊泡(exosome-like vesicles, ELVs)的蛋白質(zhì)，通過對(duì)其抗菌特性的評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，ELVs對(duì)金黃色葡萄球菌具有抑菌、殺菌和生物膜抑制作用(抑制50%的生物膜形成)，這表明蜂王漿中的ELVs有助于預(yù)防或治療傷口源性感染[31]。

2.2 抗炎及創(chuàng)傷修復(fù)

在動(dòng)物試驗(yàn)中，食用蜂王漿可減少醋酸誘導(dǎo)結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸損傷部位中肥大細(xì)胞(mast cell, MC)數(shù)量和受損面積，有效保護(hù)大鼠結(jié)腸黏膜免受醋酸的傷害[32]。后續(xù)試驗(yàn)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，蜂王漿可促進(jìn)細(xì)胞再生，保護(hù)大鼠結(jié)腸黏膜免受2,4,6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的侵襲[33, 34]。

促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α等)、核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路的過度產(chǎn)生和激活在腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)等慢性炎癥中起重要作用[26]。研究表明，蜂王漿中10-HDA、10-HDAA和SEA均呈劑量依賴性抑制主要炎性介質(zhì)、促炎細(xì)胞因子和一氧化氮(NO)的釋放。這3種脂肪酸類物質(zhì)在調(diào)節(jié)一些關(guān)鍵炎癥基因的同時(shí)還可調(diào)控參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)和NF-κB信號(hào)通路的蛋白，其中10-HDA的調(diào)節(jié)作用較為突出[35-36]。另外，10-HDA還能促進(jìn)受體拮抗細(xì)胞因子IL-1ra的產(chǎn)生，IL-1ra可抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)及主要促炎細(xì)胞因子IL-1的產(chǎn)生[26]。

不僅如此，蜂王漿的抗炎與創(chuàng)傷修復(fù)作用間還存在緊密聯(lián)系[37]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，應(yīng)用蜂王漿治療口腔黏膜炎及胃潰瘍，可加快創(chuàng)面的愈合速度，有效保護(hù)口腔黏膜和胃黏膜[38-39]。蜂王漿可通過抑制生物膜的形成和細(xì)菌的黏附(平均減少50%以上)而消除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)感染并促進(jìn)創(chuàng)面愈合[40]。此外，蜂王漿中富含再生生長(zhǎng)因子、抗菌肽等，在與其他常規(guī)治療相結(jié)合治療足潰瘍時(shí)更安全、有效[41]。Pedyphar軟膏(5%天然蜂王漿和1%泛醇)即是以蜂王漿為主要功能性組分為糖尿病足潰瘍創(chuàng)面提供堿性環(huán)境，從而促進(jìn)傷口愈合，并有助于根除感染[41]。因此，蜂王漿及其相關(guān)制劑可作為治療糖尿病足潰瘍及其他創(chuàng)傷類疾病的輔助治療藥物。

2.3 抗氧化

蜂王漿是天然的抗氧化劑，蛋白酶N(protease N)水解的蜂王漿蛋白具有較高的抗氧化活性，其中Phe-Asp、Trp-Val、Leu-Trp、Trp-Leu四種二肽抗氧化活性相對(duì)較強(qiáng)[42]。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，酪氨酸二肽Lys-Tyr、Arg-Tyr和Tyr-Tyr具有較強(qiáng)的羥自由基清除活性，這些肽能通過清除抗氧化系統(tǒng)中的活性氧(reactive oxygen species, ROS)來起到抗氧化的作用[43]。

酶處理蜂王漿(enzyme-treated royal jelly, ERJ)通過抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)ROS和NO的產(chǎn)生，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和谷胱甘肽(glutathione, GSH)水平，達(dá)到抗氧化作用，因此，將ERJ作為抗氧化劑添加到人和動(dòng)物的飲食中將有很大的應(yīng)用前景[44]。MRJP2可作為抗氧化劑在蜂王漿中發(fā)揮重要作用，它通過降低氧化應(yīng)激和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性水平來誘導(dǎo)微生物細(xì)胞凋亡，進(jìn)而提高正常細(xì)胞存活率，保護(hù)哺乳動(dòng)物和昆蟲細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響[18]。

臨床研究表明，補(bǔ)充蜂王漿可以通過提高糖尿病患者紅細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione-peroxidase, GSH-Px)和SOD的活性，降低丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，從而減少氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體造成的傷害[45]。蜂王漿的抗氧化應(yīng)激作用在修復(fù)H2O2誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH-3T3)損傷，改善細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用，能有效延緩氧化應(yīng)激造成的NIH-3T3衰老[46]。

氧化應(yīng)激可能與帕金森病(parkinson’s disease, PD)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[47]。蜂王漿具有良好的抗氧化活性，其中脂肪酸衍生物4-羥基-2-癸烯酸乙酯(HPO-DAEE)預(yù)處理人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞能減少ROS的產(chǎn)生；NRF2是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，HPO-DAEE通過激活NrF2-抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element, ARE)和真核細(xì)胞起始因子2α-ARE通路來誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[47]。因此，應(yīng)用蜂王漿可能對(duì)PD的癥狀起到緩解作用。順鉑(cisplatin, CP)可誘導(dǎo)大鼠發(fā)生腎功能衰竭，蜂王漿聯(lián)合CP治療時(shí)，氧化應(yīng)激指標(biāo)和生化指標(biāo)均有改善，因此，蜂王漿可部分逆轉(zhuǎn)CP引起的腎組織的病理改變[48]。蜂蜜和蜂王漿聯(lián)合應(yīng)用還可使CP誘導(dǎo)的肝氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物出現(xiàn)改善[49]。

綜上，蜂王漿抗氧化作用的主要機(jī)制包括增強(qiáng)總抗氧化能力和提高SOD、GSH-Px活性，以及降低MDA水平等，并且可對(duì)多系統(tǒng)及器官起到很好的保護(hù)作用。

2.4 免疫調(diào)節(jié)

免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，如果免疫調(diào)節(jié)功能下降，機(jī)體就會(huì)受到影響，并發(fā)生與自身免疫性相關(guān)的疾病。研究表明，蜂王漿中10-HDA可提高免疫器官胸腺和脾的免疫功能，說明蜂王漿可能在提高機(jī)體免疫力和免疫性疾病的治療中發(fā)揮作用[50]。

Dzopalic等[51]闡明了蜂王漿中脂肪酸類物質(zhì)3,10-DDA具有促進(jìn)人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(monocyte-derived dendritic cells, MoDCs)成熟和刺激輔助性T細(xì)胞1(T helper cells, Th1)極化的能力。隨后，Mihajlovic等[52-53]報(bào)道了蜂王漿脂肪酸中10-HDA和3,10-DDA均具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用及劑量依賴性。其中，低濃度10-HDA和3,10-DDA可支持Th1免疫應(yīng)答，3,10-DDA還可支持Th17免疫應(yīng)答，這是刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤和感染性物質(zhì)所必需的。而高劑量10-HDA可抑制人外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)增殖和MoDCs的功能和成熟，降低IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，抑制Th1型和Th2型免疫應(yīng)答?；谶@些活性，10-HDA可能是一種有效的免疫抑制劑。因此，在蜂王漿發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用時(shí)，10-HDA和3,10-DDA可能起至關(guān)重要的作用。研究表明，蜂王漿中10-HDA可能通過阻斷p38和JNK-AP-1信號(hào)通路抑制膠原酶1(collagenase 1, MMP-1)和基質(zhì)溶酶1(stromelysin 1, MMP-3)活性，減輕MMPs對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA，自身免疫病)患者關(guān)節(jié)造成的損壞[54]。

在蜂王漿對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)機(jī)體自身免疫功能影響的試驗(yàn)中顯示，用蜂王漿治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，可改變Th1/Th2細(xì)胞因子的比例，增加IFN-γ的產(chǎn)生和誘導(dǎo)健康淋巴細(xì)胞的增殖[55]。因此，蜂王漿可作為免疫調(diào)節(jié)因子用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。另外，蜂王漿可通過升高兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者CD4+淋巴細(xì)胞含量和CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞比例，來提高機(jī)體免疫力。經(jīng)過3 個(gè)月的蜂王漿治療，SLE患者的癥狀得到顯著改善[56]。

2.5 抗腫瘤

蜂王漿在癌癥的預(yù)防和輔助治療等方面具有很大潛力。Miyata和Sakai[57]研究表明，蜂王漿可抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，刺激其凋亡，影響惡性腫瘤患者，尤其是接受抗癌藥治療的患者體內(nèi)各種趨化因子、抗氧化劑和生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生以及腫瘤相關(guān)分子的表達(dá)，可有效降低藥物對(duì)機(jī)體的危害程度。

蜂王漿脂肪酸中10-HDA具有一定的抗腫瘤活性，同時(shí)靜脈注射腫瘤細(xì)胞和蜂王漿時(shí)可顯著抑制小鼠肺部轉(zhuǎn)移瘤的形成及轉(zhuǎn)移，而在腫瘤發(fā)生前或腫瘤發(fā)生后單獨(dú)腹腔或皮下注射蜂王漿時(shí)，對(duì)乳腺轉(zhuǎn)移瘤的形成無影響[58]。因此，蜂王漿作為一種干預(yù)手段對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。另外，在腫瘤細(xì)胞模型中，10-HDA還可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)誘導(dǎo)的血管生成[59-60]。VEGF是一種促血管生成蛋白，腫瘤依賴腫瘤細(xì)胞在缺氧時(shí)釋放VEGF來引發(fā)新生血管的形成，進(jìn)而促進(jìn)自身的生長(zhǎng)[61]。因此，10-HDA可通過抑制血管過度形成而間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。最新研究顯示，MRJP2及其預(yù)測(cè)亞型X1可通過抑制TNF-α、混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)和細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)種類，減輕CCl4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死，并通過抑制人肝癌細(xì)胞(HepG2)生長(zhǎng)，誘導(dǎo)半胱氨酸蛋白酶凋亡，起到抗癌作用[62]。

蜂王漿可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其中的脂溶性提取物對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤(human neuroblastoma, SH-SY5Y)細(xì)胞具有一定的抗增殖活性，可以預(yù)防和減緩SH-SY5Y細(xì)胞的發(fā)生和生長(zhǎng)[63]；蜂王漿體外蛋白消化產(chǎn)物能抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡[64]。另外，Zhang等[65]研究發(fā)現(xiàn)，蜂王漿可以減緩小鼠乳腺腫瘤的發(fā)展，提高血清、肝和腎的抗氧化能力，其預(yù)防性治療效果尤為顯著。蜂王漿還可作為治療癌癥的輔助藥物，阿霉素(doxorubicin, DOX)是治療前列腺癌等多種惡性腫瘤的藥物，經(jīng)蜂王漿處理可增強(qiáng)小劑量DOX對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3的細(xì)胞毒作用，避免因長(zhǎng)期大劑量使用DOX對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞造成損傷和產(chǎn)生耐藥性[66]。

2.6 血壓調(diào)節(jié)

高血壓是影響全球疾病負(fù)擔(dān)和全球死亡率的最大單一因素，現(xiàn)在因不良習(xí)慣、壓力以及嘈雜的社會(huì)環(huán)境所致的高血壓疾病正逐年上升[67]。Matsui等[68]利用反相高效液相色譜技術(shù)從蜂王漿水解液中分離得到11 個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin I-converting enzyme, ACE)抑制肽，其中有一部分來源于蜂王漿蛋白，說明蜂王漿蛋白可能是抑制ACE活性、降低血管收縮壓的重要物質(zhì)。

Fan等[69]將MRJP1基因插入小鼠血管平滑肌細(xì)胞(vessel smooth muscle cell, VSMC)中發(fā)現(xiàn)，MRJP1可通過減少能量和遺傳物質(zhì)的供應(yīng)，抑制肌絲運(yùn)動(dòng)來降低VSMC的收縮和遷移，起到抑制血壓升高的作用。VSMC是動(dòng)脈壁的重要組成部分，它的異常遷移和收縮是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的重要刺激因子。因此，將MRJP1整合到VSMC中，揭示了蜂王漿與降壓活性相關(guān)的功能和機(jī)制，為利用其治療高血壓提供了新的思路。

2.7 膽固醇調(diào)節(jié)

大量研究表明，蜂王漿可以通過改善血脂狀態(tài)降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[70]。MRJPs具有較高的膽汁結(jié)合力，特別是MRJP1和MRJP2可通過抑制膽固醇在空腸中的膠束溶解度來減低膽固醇的吸收，破壞膽汁酸在回腸的重吸收，促使過多的膽固醇從糞便中排除，從而起降低膽固醇的作用[71]。另外，有研究表明，MRJP1和MRJP2通過提高輕度高膽固醇血癥患者的脫氫異雄酮硫酸鹽(DHEA-S)等性激素的濃度，降低血清總膽固醇(serum total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-c)水平[72]。LDL-c超標(biāo)一般被認(rèn)為是心血管疾病的前兆，攝入蜂王漿后極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein, VLDL)降低可能是引起TC和LDL-c降低的主要原因[73]。

高脂、高糖飲食和不規(guī)律的生活方式會(huì)提升膽固醇水平，膽固醇過高將引起一系列心腦血管疾病的發(fā)生。在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能顯著降低高膽固醇飼料誘導(dǎo)的去卵巢兔(動(dòng)脈粥樣硬化兔)及動(dòng)脈粥樣硬化雄兔的血脂水平，抑制氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體NO水平；有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能[74-75]。

2.8 對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的影響

蜂王漿攝入可提高2型糖尿病(diabetes mellitus, type 2, T2DM)患者的總抗氧化能力，降低穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)[76]。此外，蜂王漿可顯著改善糖尿病患者的TC、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、VLDL、三酰甘油和載脂蛋白A-1的水平；降低氧化應(yīng)激指標(biāo)，提高抗氧化酶水平，有效改善患者的血糖狀況、血脂譜和氧化應(yīng)激[77]。

血清載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)A-I與ApoB是心血管疾病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，補(bǔ)充蜂王漿可增加T2DM患者ApoA-I水平，改善ApoB/ApoA-I比值，有效降低冠心病并發(fā)癥帶來的風(fēng)險(xiǎn)[78-79]。另外，蜂王漿可能會(huì)改善糖尿病或高糖情況下人血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常狀態(tài)，對(duì)高糖或糖尿病引起的心血管疾病有一定的預(yù)防作用[80]。因此，蜂王漿的抗氧化、抗高血壓活性及膽固醇調(diào)節(jié)功能可能會(huì)降低胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

通過對(duì)補(bǔ)充蜂王漿的糖尿病女性患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充蜂王漿可能在控制糖尿病預(yù)后方面具有積極的作用[45]。蜂王漿可通過增加抗氧化酶和降低血糖水平來修復(fù)糖尿病大鼠的脾組織[81]，通過提高總抗氧化能力和CAT含量，降低MDA含量來改善鏈脲霉素(streptozocin, STZ)誘導(dǎo)的大鼠肝、胰腺氧化損傷[82]。另外，蜂王漿還可顯著升高糖尿病大鼠尿液中尿素、總蛋白和白蛋白水平，降低尿肌酐和尿酸水平，有效改善大鼠腎組織病理變化[83]。

然而，補(bǔ)充蜂王漿對(duì)健康人或糖尿病患者血糖及糖代謝的影響一直備受爭(zhēng)議。Mahboobi等[84]將所有關(guān)于蜂王漿與糖尿病相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，蜂王漿攝入對(duì)空腹血糖及糖化血紅蛋白水平?jīng)]有明顯改善。另有研究表明，蜂王漿可改善大鼠血漿胰島素和三酰甘油水平及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估比率(HOMA-R，胰島素抵抗指數(shù))，但對(duì)血糖水平無明顯影響[10]。在以上研究中還發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與氧化應(yīng)激水平的變化有關(guān)，蜂王漿可能是利用其抗氧化作用來改善胰島素抵抗的。不同的研究結(jié)果可能是由于研究過程中不同方法、實(shí)驗(yàn)對(duì)象、環(huán)境以及實(shí)驗(yàn)所使用的蜂王漿品質(zhì)差異等復(fù)雜因素所致[11-12]。因此，了解蜂王漿與血糖的關(guān)系還需要進(jìn)行更深入的研究。

2.9 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)

蜂王漿對(duì)神經(jīng)的調(diào)節(jié)和保護(hù)功能早有研究，其特有成分AMP N1氧化物可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化[85-86]。AMP N1氧化物能抑制大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞生長(zhǎng)并通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinases 1 or 2, ERK 1/2)促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，該氧化物可能是蜂王漿中唯一具有誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)的物質(zhì)[87-88]。另外，蜂王漿中各種活性物質(zhì)可能在腦細(xì)胞中發(fā)揮不同的作用，在整個(gè)培養(yǎng)過程中，10-HDA促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)發(fā)生，并在增加神經(jīng)元生成的同時(shí)減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的生成[86]。

神經(jīng)干/祖細(xì)胞(neural stem cell/neural progenitor cells, NS/NPC)對(duì)認(rèn)知障礙有一定調(diào)節(jié)作用，蜂王漿可通過刺激受損傷的海馬齒狀回再生，增加海馬齒狀回顆粒細(xì)胞數(shù)量，來改善海馬齒狀回內(nèi)NS/NPC的功能[89]。食用蜂王漿可提高小鼠海馬環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, CAMP)水平，對(duì)改善認(rèn)知功能有一定輔助作用[90]。蜂王漿可增加甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism, HT)大鼠海馬神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白2(microtubule-associated protein 2, MAP-2)的表達(dá)，明顯減輕HT大鼠的退行性變化[91]。

蜂王漿具有神經(jīng)保護(hù)作用，可防止脊髓損傷后發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)內(nèi)源性酶和非酶抗氧化防御系統(tǒng)，蜂王漿處理能顯著減少脊髓損傷誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞數(shù)量[9]。β-淀粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)在腦內(nèi)的積聚是阿爾茨海默病(alzheimer disease, AD)的典型病理特征，對(duì)APP/PS_1小鼠進(jìn)行3個(gè)月的蜂王漿治療可減輕小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的形成，明顯改善其認(rèn)知功能障礙和空間記憶能力[90, 92]。純化的蜂王漿多肽還可通過下調(diào)分泌酶(β-secretase, BACE1)來抑制N2a/β695細(xì)胞(應(yīng)用于淀粉樣蛋白發(fā)生途徑產(chǎn)生Aβ的體外模型)外源β-淀粉樣蛋白40(beta-amyloid 40, Aβ1-40)和Aβ1-42的產(chǎn)生，對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用，并有效改善試驗(yàn)兔的行為缺陷和腦圖像結(jié)構(gòu)[92-93]。

血腦屏障(blood brain barrier, BBB)受損后通透性增加，腦內(nèi)組織間液的滲出增多，會(huì)導(dǎo)致早期AD患者智力和認(rèn)知能力下降[94]。最新研究顯示，蜂王漿中10-HDA通過激活PI3K、AKT和AMPK信號(hào)通路降低脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的BBB通透性，對(duì)BBB受損有一定保護(hù)作用[95]。因此，蜂王漿減輕Aβ積聚的能力和對(duì)BBB及神經(jīng)的保護(hù)功能，可能在AD的預(yù)防和治療中起到關(guān)鍵作用。

過度的神經(jīng)炎癥會(huì)促進(jìn)各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，蜂王漿中脂肪酸類物質(zhì)10-HDA和10-HDAA對(duì)神經(jīng)炎有一定的抑制作用，進(jìn)一步說明蜂王漿可能會(huì)對(duì)神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)炎相關(guān)疾病的治療帶來積極作用[96-97]。另外，蜂王漿干預(yù)可調(diào)節(jié)高脂高糖誘導(dǎo)的自主神經(jīng)功能紊亂，改善心臟的收縮和舒張功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[74, 80]。綜上所述，蜂王漿對(duì)神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)功能將有望應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的預(yù)防和治療中。

2.10 其他

除以上生物學(xué)功能和藥理作用外，蜂王漿還具有抗衰老、改善骨質(zhì)、緩解焦慮等諸多保健作用。

研究表明，Royalactin(即MRJP1)是一種多能性因子，能在實(shí)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞自我更新的同時(shí)促進(jìn)幼稚多能性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)，當(dāng)純化的Royalactin加入培養(yǎng)物后可在無白血病抑制因子的情況下維持小鼠胚胎干細(xì)胞的自我更新和多能性。這一發(fā)現(xiàn)將推動(dòng)干細(xì)胞被更好地利用，并為多能性的研究提供一個(gè)新方向[98]。一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，MRJP3能通過結(jié)合并穩(wěn)定蜂王漿中的RNA，起到在個(gè)體之間共享RNA的作用[99]。因此，當(dāng)工蜂攝入標(biāo)記的RNA后，這些RNA可隨蜂王漿傳遞到幼蟲體內(nèi)，這種傳播方式將推動(dòng)蜂群產(chǎn)生特定病原體的社會(huì)免疫[99]。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，31名42～83 歲的健康志愿者連續(xù)服用蜂王漿(3 g·d-1)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，他們的精神狀態(tài)、紅細(xì)胞生成和葡萄糖耐受能力均有所改善[100-101]。蜂王漿還可通過促進(jìn)老年大鼠皮膚中膠原蛋白形成和增加表皮含水量，使皮膚恢復(fù)彈性，減緩皮膚衰老[102-103]。microRNA(miR)-129-5p在皮膚光老化和自然衰老過程中具有調(diào)控作用，應(yīng)用蜂王漿可下調(diào)紫外線輻射誘導(dǎo)的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human dermal microvascular endothelial cells, HDMEC)中miR-129-5p的表達(dá)，調(diào)控HDMEC的增殖，并可能通過維持HDMEC數(shù)量來防止皮膚衰老[104]。另外，蜂王漿主蛋白還具抗疲勞的作用[105]。因此，在化妝品及保健品領(lǐng)域蜂王漿具有很大的應(yīng)用前景。

蜂王漿還具有改善骨質(zhì)的作用，Kaku等[106]發(fā)現(xiàn)，蜂王漿處理可抑制膠原交聯(lián)的減少，促進(jìn)膠原蛋白修飾酶的編碼和交聯(lián)基因的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)I型膠原的翻譯后修飾來起到增強(qiáng)骨質(zhì)的作用。此外，蜂王漿還可增強(qiáng)去卵巢大鼠的骨硬度[107]。

最新研究表明，蜂王漿及其脂肪酸類物質(zhì)(特別是10-HDA)能通過抑制腎上腺皮質(zhì)酮的生物合成，改善小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮和抑郁癥狀[108]。蜂王漿能促進(jìn)小鼠褐色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)代謝產(chǎn)熱，改善與飲食相關(guān)的肥胖、脂肪肝和葡萄糖耐受不良，有望作為未來人們對(duì)抗肥胖和代謝紊亂的新型膳食補(bǔ)充劑[109]。此外，MRJP2及其亞型X1，特別是MRJP2，可有效抑制丙型和乙型肝炎病毒在體外的早期侵染和復(fù)制，這為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的思路[110]。蜂王漿還可通過直接刺激淚腺分泌來恢復(fù)干眼癥患者的淚液量，改善干眼癥患者眼部不適和視覺障礙[111]。

3 小結(jié)與展望

蜂王漿成分復(fù)雜，其中含有的特殊化合物如MRJPs、10-HDA和抗菌肽等，在蜂王漿的各種活性功能及引申出的藥理作用中起著關(guān)鍵的作用。隨著MRJP1蛋白結(jié)構(gòu)的解析，為蜂王漿蛋白單體藥理作用機(jī)制的發(fā)掘揭開了序幕[17]。

蜂王漿的眾多生物學(xué)功能既是獨(dú)立存在的，又是相互聯(lián)系的。獨(dú)立存在時(shí)，蜂王漿中的ELVs可抑制和殺滅金黃色葡萄球菌[31]；Phe-Asp、Trp-Val和Arg-Tyr等抗氧化肽可清除抗氧化系統(tǒng)中的活性氧[43]。相互聯(lián)系時(shí)，多種活性物質(zhì)的功能可協(xié)同增強(qiáng)：如在傷口愈合過程中，蜂王漿的抗菌活性為創(chuàng)面提供一個(gè)堿性環(huán)境，抑制生物膜的形成和細(xì)菌的黏附；抗炎活性可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，防止傷口發(fā)生炎性反應(yīng)；蜂王漿又可作為免疫調(diào)節(jié)因子，提高機(jī)體免疫力，進(jìn)一步促進(jìn)傷口愈合[40-41,55]。另外，蜂王漿抗氧化和抗高血壓活性及抗高膽固醇血癥活性相結(jié)合時(shí)，還可能降低胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[78-80]。

蜂王漿及其衍生物具有非常廣泛的藥用價(jià)值，目前在高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、癌癥、神經(jīng)調(diào)節(jié)、中老年疾病、生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中均有涉及，已被證明對(duì)多種疾病具有顯著的預(yù)防及治療作用[112-113]。同時(shí)，蜂王漿對(duì)心血管、神經(jīng)和消化系統(tǒng)及腎、肺等臟器具有保護(hù)作用。

有研究表明，在某些情況下首次攝入RJ后會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如有過敏性疾病史的人(阿爾茨海默病、哮喘或過敏性鼻炎患者)，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎服用蜂王漿[114]。在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，蜂王漿可促進(jìn)未成熟雌性大鼠卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育，其作用機(jī)制可能是通過對(duì)生殖系統(tǒng)的抗氧化和雌激素效應(yīng)來發(fā)揮作用的[112]。那么，攝入蜂王漿是否會(huì)對(duì)青年女性生殖參數(shù)造成影響還是未知的。目前，關(guān)于蜂王漿可能存在的副作用研究還不夠充分，如過敏反應(yīng)、類激素成分等是否會(huì)帶來不良后果還有待進(jìn)一步論證[112,114-115]。另外，蜂王漿具有一定的劑量依賴性，在不同個(gè)體或疾病中探究其安全、有效的應(yīng)用劑量同樣重要。因此，日后需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)蜂王漿在人體模型中的有效性，積極發(fā)現(xiàn)和利用這一天然產(chǎn)物中特有的活性物質(zhì)組分，使其在疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮更好的作用。

致謝

感謝浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院陳伊凡老師和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蜜蜂研究所張文文老師對(duì)本論文寫作中的指導(dǎo)。