王月坤 劉磊 陳琬琦 王裕 馬文斌

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，是導(dǎo)致死亡的重要原因之一［1］。約30%的實體腫瘤患者病程中可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［2］。腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后與多種因素相關(guān)，主要包括原發(fā)腫瘤類型及分子亞型、年齡、Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS）、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目等［3］。目前，對于腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目較少（1~3個）、體積較大（直徑≥3 cm）和（或）產(chǎn)生占位效應(yīng)及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤，推薦手術(shù)治療［4］；對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，推薦手術(shù)聯(lián)合全腦放射治療（WBRT）為一線方案［5］。研究顯示，針對單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或存在1~3個轉(zhuǎn)移灶、無相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的新診斷腦轉(zhuǎn)移瘤患者，單純手術(shù)治療與局部治療即手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療［包括WBRT和立體定向放射外科（SRS）治療］均可降低局部復(fù)發(fā)率，但對生存期的影響無顯著差異［6］；但有生存分析結(jié)果與之相反，認(rèn)為行術(shù)后全腦放射治療的患者生存期顯著延長［7］，提示手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療可顯著降低腦轉(zhuǎn)移瘤患者腦部病灶復(fù)發(fā)率，但能否延長生存期尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)據(jù)庫建立于2017年，目前已納入在我院單中心行腦部手術(shù)、腦部放療和（或）就診于腦轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科診療模式（MDT）門診的腦轉(zhuǎn)移瘤患者共462例，本研究基于我院腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)據(jù)庫，總結(jié)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后腦部放療的診療經(jīng)驗，并探究此類患者放療獲益的相關(guān)影響因素。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）北京協(xié)和醫(yī)院腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)據(jù)庫中2011年1月1日至2018年12月31日診治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。（2）年齡>18歲。（3）腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)證實，原發(fā)腫瘤的診斷依據(jù)術(shù)后腦轉(zhuǎn)移瘤組織病理學(xué)診斷、影像學(xué)和（或）顱外腫瘤組織病理學(xué)診斷。（4）排除原發(fā)腫瘤不明的患者。

2.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入新診斷腦轉(zhuǎn)移瘤患者141例，男性64例，女性77例；年齡23~78歲、平均（55±11）歲，其中≥65歲26例（18.44%）、<65歲115例（81.56%）。原發(fā)腫瘤分別為肺癌76例（53.90%），其中非小細胞肺癌69例（48.94%）、小細胞肺癌7例（4.96%），乳腺癌29例（20.57%），消化系統(tǒng)腫瘤14例（9.93%），泌尿系統(tǒng)腫瘤9例（6.38%），婦科腫瘤9例（6.38%），其他腫瘤為4例（2.84%）；接受原發(fā)腫瘤局部治療93例（65.96%），未接受局部治療48例（34.04%）；接受原發(fā)腫瘤系統(tǒng)治療（化療或靶向治療）110例（78.01%），其中單純化療75例（68.18%）、單純靶向治療7例（6.36%）、先后行化療和靶向治療28例（25.45%），未接受系統(tǒng)治療31例（21.99%）；發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移40例（28.37%），其中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移占11.35%（16/141）、骨 轉(zhuǎn) 移 占8.51%（12/141）、肝 轉(zhuǎn) 移 占6.38%（9/141）、腎上腺轉(zhuǎn)移占4.26%（6/141），無顱外轉(zhuǎn)移占71.63%（101/141）。腦轉(zhuǎn)移瘤呈單發(fā)112例（79.43%），呈多發(fā)29例（20.57%）；腫瘤位于幕上106例（75.18%），幕下24例（17.02%），幕下和幕上11例（7.80%）；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀122例（86.52%），無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀19例（13.48%）；單純手術(shù)（單純手術(shù)組）91例（64.54%），手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療（聯(lián)合治 療 組）50例（35.46%），其 中 行WBRT 10例（7.09%）、局部放療24例（17.02%）、方案未知16例（11.35%）。聯(lián)合治療組患者原發(fā)腫瘤局部治療比例高于單純手術(shù)組（P=0.025），其余各項臨床資料組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

表1 單純手術(shù)組與聯(lián)合治療組患者一般資料的比較［例（%）］Table 1. Comparison of baseline characteristics of patients in neurosurgery group and neurosurgery combined brain radiotherapy group[case(%)]

二、研究方法

1.病例資料收集 本研究回顧性納入患者臨床數(shù)據(jù)，主要來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和隨訪記錄，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和部位、腦部手術(shù)和術(shù)后放療方案、系統(tǒng)治療方案以及顱外轉(zhuǎn)移情況。術(shù)后每6個月隨訪1次，評估患者是否生存。

2.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 22.0和R語言3.6.2進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。生存分析起始事件為接受手術(shù)治療或術(shù)后放療，終點事件為死于腦轉(zhuǎn)移瘤。生存時間為開始手術(shù)或放療至出現(xiàn)死亡結(jié)局的時間間隔，繪制Kaplan?Meier生存曲線，比較兩組患者生存期。全部患者進行亞組分析并制作森林圖，采用似然比檢驗計算交互作用P值。聯(lián)合治療組預(yù)后相關(guān)影響因素的篩查采用單因素log?rank檢驗和多因素Cox回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。進一步根據(jù)篩查的影響因素構(gòu)建預(yù)后評分系統(tǒng)并進行生存分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

Kaplan?Meier生存曲線顯示，單純手術(shù)組患者中位生存期為13.9個月，聯(lián)合治療組為21.9個月，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009，圖1）。為探究接受腦部手術(shù)治療的患者可以從聯(lián)合治療顯著獲益的亞組，對性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和部位、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、顱外轉(zhuǎn)移、治療方案進行亞組分析，結(jié)果顯示，盡管聯(lián)合治療組年齡<65歲（P=0.009）和原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌（P=0.003）等的患者生存獲益優(yōu)于單純手術(shù)組，但聯(lián)合治療方案與各亞組之間并無交互作用（均P>0.05），即各亞組之間手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的生存獲益與單純手術(shù)治療無明顯差異（圖2）。

圖1 Kaplan?Meier生存曲線顯示，聯(lián)合治療組患者中位生存期為21.9個月，長于單純手術(shù)組的13.9個月（P=0.009） 圖2 單純手術(shù)組與聯(lián)合治療組患者生存獲益亞組分析的森林圖Figure 1 Kaplan?Meier survival curves showed that the median survival time of neurosurgery combined radiotherapy group was 21.9 months,and statistically longer than neurosurgery group with a 13.9 months of median survival time(P=0.009). Figure 2 Forest plot of subgroup analysis between neurosurgery group and neurosurgery combined radiotherapy group about the survival benefit.

對聯(lián)合治療組進行預(yù)后影響因素篩查，單因素log?rank檢驗顯示，是否為非小細胞肺癌（P=0.027）、不同腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目（P=0.048）和部位（P=0.002）對應(yīng)的生存曲線分布不同且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。結(jié)合單因素log?rank檢驗結(jié)果以及納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)將上述因素納入多因素Cox回歸模型，同時納入臨床認(rèn)為的影響因素——性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、治療方案等，結(jié)果顯示，女性（RR=0.209，95%CI：0.077~0.567；P=0.002）、年齡≥65歲（RR=2.994，95%CI：1.066~8.411；P=0.037）、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌（RR=0.175，95%CI：0.062~0.496；P=0.001）、腦轉(zhuǎn)移瘤位于幕下（RR=0.065，95%CI：0.009~0.462；P=0.006）以及同時位于幕上和幕下（RR=0.130，95%CI：0.020~0.864；P=0.035）是傾向患者生存獲益的影響因素（表3，4）。

表2 聯(lián)合治療組患者生存獲益相關(guān)影響因素的單因素log?rank檢驗Table 2. Univariate log?rank analysis of survival time in neurosurgery combined radiotherapy group

表3 聯(lián)合治療組患者生存獲益影響因素變量賦值表Table 3. Variable assignments of survival analysis in neurosurgery combined radiotherapy group

根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果建立預(yù)后評分系統(tǒng)，預(yù)后評分系統(tǒng)總分為性別、年齡、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移瘤部位這4項影響因素評分的總和（表5）。對于評分>4患者，聯(lián)合治療組中位生存期29.6個月，長于單純手術(shù)組的13.9個月（P=0.023）；評分≤4患者中位生存期組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.6個月對8.8個月，P=0.813；圖3）。

圖3 Kaplan?Meier生存曲線顯示，對于評分＞4的患者，聯(lián)合治療組中位生存期為29.6個月，長于單純手術(shù)組的13.9個月（P=0.023）；評分≤4的患者中位生存期組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.6個月對8.8個月，P=0.813）Figure 3 Kaplan?Meier survival curves for patients with different prognosis score between neurosurgery group and neurosurgery combined radiotherapy group showed that with a prognosis score >4,those in neurosurgery combined radiotherapy group had a significantly prolonged median survival time (29.6 months vs.13.9 months,P=0.023).For patients with a prognosis score≤4,there was no difference on the median survival time between 2 groups(11.6 months vs.8.8 months,P=0.813).

表5 預(yù)后評分系統(tǒng)Table 5. Formula of prognosis score

討 論

本研究回顧性納入在北京協(xié)和醫(yī)院單中心接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，原發(fā)腫瘤主要為非小細胞肺癌和乳腺癌，腦轉(zhuǎn)移瘤以單發(fā)幕上腫瘤為主，多數(shù)患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；生存分析顯示，與單純手術(shù)患者相比，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的患者中位生存期延長，但能否延長總生存期仍存爭議。

表4 聯(lián)合治療組患者生存獲益影響因素的多因素Cox回歸分析Table 4. Multivariate Cox analysis for survival time in neurosurgery combined radiotherapy group

Schackert等［8］發(fā)現(xiàn)，與單純腦部手術(shù)相比，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后WBRT可延長總生存期（8個月對1個月，P=0.03），而對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，無論是術(shù)后聯(lián)合WBRT還是SRS總生存期均無明顯變化。針對存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移以及多種原發(fā)腫瘤來源的幕下轉(zhuǎn)移病例的回顧性研究顯示，腦部手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療可顯著延長 總生 存 期［9?10］。Chaichana等［11］對多 種 原 發(fā)腫 瘤來源的幕下轉(zhuǎn)移病例進行多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療是總生存期延長的影響因素，其中術(shù)后WBRT與生存期延長呈正相關(guān)（RR=0.458，95%CI：0.291~0.715；P=0.0006），而術(shù)后SRS與生存期無顯著關(guān)聯(lián)性。

Sakamoto等［12］納入65例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目為1~3個41例（63.08%）、≥4個20例（30.77%），腦部放療可顯著延長患者生存期，但并非患者預(yù)后影響因素。Mahajan等［13］開展一項Ⅲ期臨床試驗（試驗編號：NCT00950001）納入132例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目均為1~3個，經(jīng)過平均11.1個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后SRS的生存期無明顯差異（17個月對18個月，P=0.24）。WBRT和SRS方案對腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的改善作用仍不確切。一項針對單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的Ⅲ期臨床試驗（試驗編號：NCT01372774）顯示，術(shù)后聯(lián)合SRS還是WBRT對生存期無明顯影響，但聯(lián)合WBRT的患者入組后6個月認(rèn)知功能惡化率高于聯(lián)合SRS的患者［14］。另一項臨床試驗對比單純SRS與SRS聯(lián)合WBRT對腦轉(zhuǎn)移瘤患者（轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1~3個）預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，SRS聯(lián)合WBRT并不能有效延長生存期，且顯著降低認(rèn)知功能［15］。

Rotta等［16］納入71例原發(fā)腫瘤以肺癌和乳腺癌為主的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，肺癌腦轉(zhuǎn)移29例、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移24例，單因素log?rank檢驗顯示，術(shù)后放療并非生存獲益的影響因素。一項針對非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究亦顯示，術(shù)后WBRT和（或）SRS并非生存獲益的影響因素，但與術(shù)前未放療或者術(shù)前單純WBRT或SRS的患者相比，術(shù)前WBRT和SRS的 患 者 生 存 期 縮 短（HR=9.197，95%CI：1.717~49.261；P=0.001）［17］。盡管非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腦部治療獲益因素尚不明確，但手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療仍有意義，即在驅(qū)動基因突變靶向治療快速發(fā)展的背景下，腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)肺癌基因組學(xué)特征存有較大差異這一論點的提出，提示盡可能行腦部手術(shù)獲得病理標(biāo)本有助于靶向治療決策的 制 定［18?19］。一 項 納 入351例 表 皮 生 長 因 子 受 體（EGFR）基因突變的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的單中心回顧性研究探討SRS或WBRT聯(lián)合靶向治療的生存獲益，結(jié)果顯示，SRS聯(lián)合靶向治療的患者生存期顯著延長，中位生存期達46個月［20］。Leone等［21］總結(jié)單中心行手術(shù)治療的58例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的診療經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)與未放療患者相比，SRS和（或）WBRT對生存期的影響無顯著差異；進一步篩查預(yù)后影響因素發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）陽性、孕激素受體（PR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性的病理亞型并非預(yù)后影響因素。

歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會（EANO）2017年發(fā)表于Neuro Oncol的《腦轉(zhuǎn)移瘤指南》、美國神經(jīng)外科聯(lián)盟（AANS）2019年發(fā)表于Neurosurgery的《腦轉(zhuǎn)移瘤診療指南》以及美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）發(fā)布的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南2020年第2版》均指出，直徑≥3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤推薦手術(shù)切除，同時應(yīng)綜合一般情況和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等評估結(jié)果；直徑<3 cm或體積<20 cm3的腦轉(zhuǎn)移瘤推薦SRS［4］。對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，手術(shù)全切除患者的生存期長于次全切除患者（10.6個月對8.7個月，P=0.007）［22］，但手術(shù)切除程度對手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的影響尚未明確。腫瘤大小和手術(shù)切除程度與腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存獲益的相關(guān)性有待進一步研究。

為優(yōu)化腦轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療方案，應(yīng)進一步探究從該治療方案中生存獲益的亞組患者的臨床特點和預(yù)后相關(guān)影響因素。本研究亞組分析和多因素Cox回歸分析顯示，女性、年齡<65歲、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移瘤位于幕下以及同時位于幕上和幕下患者，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療可使其生存獲益。Ayas等［23］對手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后進行分析，發(fā)現(xiàn)年齡較小、KPS評分較高（≥80）、既往未行腦部放療與總生存期較長呈正相關(guān)。一項Ⅱ期臨床試驗納入29例手術(shù)聯(lián)合術(shù)后SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，進行平均12個月的隨訪，非小細胞肺癌、腫瘤直徑<3 cm的患者局部復(fù)發(fā)率降低，而幕下腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，但該項研究并未對總生存期進行分析［6］。

本研究根據(jù)單因素log?rank檢驗及多因素Cox回歸分析篩查出的預(yù)后影響因素進行分析并構(gòu)建預(yù)后評分系統(tǒng)，評分>4的患者推薦手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療。目前，遞歸分區(qū)分析評分（RPA）及基于診斷的分級預(yù)后評分（ds?GPA）是臨床廣泛應(yīng)用的腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后評分系統(tǒng)［3］。RPA評分包括年齡、KPS評分、原發(fā)腫瘤控制情況及有無顱外轉(zhuǎn)移，可顯著區(qū)分對手術(shù)和放療方案不同應(yīng)答的腦轉(zhuǎn)移瘤患者［24］。ds?GPA評分包括年齡、KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和特殊亞組，該評分對不同原發(fā)腫瘤來源的腦轉(zhuǎn)移瘤建立不同的預(yù)后評分公式，至少包含上述因素的一項，對ds?GPA>1.0者推薦積極的手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的局部治療方案［25］。Nieder等［26］對腦轉(zhuǎn)移瘤患者進行的生存分析表明，ds?GPA評分可有效評估手術(shù)和術(shù)后WBRT的生存獲益，但對總生存期<4個月的患者可能存在對生存期長短的誤判。Aoyama等［27］對一項Ⅲ期臨床試驗（JROSG 99?1）的再分析表明，ds?GPA>2.5的非小細胞肺癌患者，SRS聯(lián)合WBRT較單純SRS更能延長患者生存期。Churilla等［28］對Ⅲ期臨床試驗（EORTC 22952?26001）的進一步分析得出不同結(jié)論，不同ds?GPA評分的非小細胞肺癌患者，單純手術(shù)或SRS與手術(shù)或SRS聯(lián)合WBRT對生存期的影響無顯著差異，提示患者存在個體異質(zhì)性，可以從手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療中獲益的患者亞群仍待進一步探究。

本研究尚存在一定局限性：（1）為單中心回顧性研究，納入樣本量有限，且患者之間存在異質(zhì)性，數(shù)據(jù)記錄的缺失和偏倚也不可避免，這種樣本量和缺失信息的限制，在亞組分析和預(yù)后影響因素分析中，可能存在未發(fā)現(xiàn)的混雜因素，進而影響統(tǒng)計分析結(jié)果。（2）未對腫瘤大小、手術(shù)和放療時間間隔等因素［29］對生存期的影響進一步分析。（3）未對不同放療方案進一步分析［14］。（4）僅在具有手術(shù)適應(yīng)證的患者中進行統(tǒng)計分析，可能不適用于其他患者。（5）單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療對預(yù)后評分≤4的患者生存曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未對相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生活質(zhì)量等進行分析，尚待進一步研究。

利益沖突 無