井奚月 喬婕 么秀華 徐立霞 閆華

膠質(zhì)瘤是一種顱內(nèi)占位性病變，發(fā)病率相對(duì)較高［1］，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將膠質(zhì)瘤分為WHOⅠ~Ⅳ級(jí)［2］，我國(guó)膠質(zhì)瘤年發(fā)病率（3.0~6.4）/10萬(wàn)，年病死例數(shù)高達(dá)3萬(wàn)例。其中，惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病率為5.8/10萬(wàn)，5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌，位居全身腫瘤的第3位［3］，治療后中位生存期（MST）僅16個(gè)月［4］，早期明確診斷、及時(shí)手術(shù)切除、術(shù)后盡早放療可有效延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）［5］。膠質(zhì)瘤組織活檢或最大程度手術(shù)切除標(biāo)本病理學(xué)檢查是明確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但為有創(chuàng)性檢查或治療［5］，故臨床實(shí)踐中初診疑似膠質(zhì)瘤時(shí)首選頭部MRI檢查［6?8］，初步提供腫瘤相關(guān)信息，包括腫瘤部位、大小和邊界等［5?8］，高質(zhì)量的MRI檢查結(jié)果可為神經(jīng)外科醫(yī)師提供可靠的手術(shù)方案依據(jù)，進(jìn)而間接改善患者預(yù)后［9］。目前主要采取影像科醫(yī)師人工閱片或分析報(bào)告的方式，依據(jù)疾病的影像學(xué)診斷指南和自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，但人工閱片有其缺陷，不同閱片者的診斷水平和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)存有差異，主觀判斷可導(dǎo)致診斷結(jié)果不一致；隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)檢查越來(lái)越細(xì)致、圖像數(shù)量越來(lái)越多，繁重的閱片工作量可導(dǎo)致影像科醫(yī)師閱片效率和準(zhǔn)確度下降［10?11］。

近年來(lái)，隨著人工智能（AI）和計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，通過(guò)深度學(xué)習(xí)（DL）技術(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)影像識(shí)別與診斷成為可能［10］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）是機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）中頗受重視的算法之一［12］，具有強(qiáng)大的分類(lèi)能力，可直接輸入原始圖像，無(wú)需對(duì)圖像進(jìn)行復(fù)雜預(yù)處理，目前廣泛應(yīng)用于圖像分類(lèi)（包括醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域）［13?15］，進(jìn)行疾病診斷，即通過(guò)醫(yī)學(xué)影像訓(xùn)練、調(diào)整并完善卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，達(dá)到識(shí)別醫(yī)學(xué)影像中病灶部位和形態(tài)的目的［16?18］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種相對(duì)成熟的算法，目前的發(fā)展方式主要是加入更多的池化層以對(duì)圖片進(jìn)行更精確的分類(lèi)［19］。AlexNet是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展過(guò)程中的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)模型 之 一，由Krizhevsky等［20］于2012年提 出，應(yīng) 用GPU顯卡和ReLU激活函數(shù)，可顯著提高學(xué)習(xí)訓(xùn)練速度，獲得2012年ILSVRC（ImageNet Large Scale Visual Recognition Challenge）競(jìng)賽圖像分類(lèi)與目標(biāo)定位（CLS?LOC）冠軍。與上一代模型LeNet相比，AlexNet通過(guò)ReLU激活函數(shù)以實(shí)現(xiàn)非線(xiàn)性表達(dá)，減弱梯度消失現(xiàn)象，從而訓(xùn)練層數(shù)更多的網(wǎng)絡(luò)。ZFNet模型在AlexNet基礎(chǔ)上調(diào)整一些可視化細(xì)節(jié)，在每個(gè)卷積層增加一個(gè)對(duì)應(yīng)的反卷積層，即輸入為Feature Map、輸出為像素，反卷積可視化過(guò)程包括反池化、ReLU和反卷積過(guò)程，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的最大池化過(guò)程是不可逆的，ZFNet模型采用近似實(shí)現(xiàn)方法通過(guò)轉(zhuǎn)換變量記錄每個(gè)池化區(qū)域中最大值位置，并在反池化過(guò)程中將該最大值返至其應(yīng)該的位置，其他位置以數(shù)字0填充；反卷積過(guò)程亦稱(chēng)為轉(zhuǎn)置卷積，即將卷積核進(jìn)行轉(zhuǎn)置，對(duì)下一卷積層進(jìn)行卷積以獲得上一卷積層的像素值；而網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)本身并無(wú)明顯變化［21］。鑒于此，本研究采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，輔助影像科醫(yī)師對(duì)膠質(zhì)瘤患者頭部MRI圖像的人工閱片，以期改善人工閱片耗時(shí)、費(fèi)力以及因個(gè)人經(jīng)驗(yàn)不同導(dǎo)致閱片結(jié)果不同的缺陷。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.病例來(lái)源 本研究130例成年膠質(zhì)瘤患者的頭部MRI圖像資料均來(lái)自TCIA（The Cancer Imaging Archive）數(shù)據(jù)庫(kù)中的 REMBRANDT（Repository of Molecular Brain Neoplasia Data）數(shù)據(jù)（https：//wiki.cancerimagingarchive.net/display/Public/REMBRANDT），圖像格式為DICOM。男性78例，女性52例；年齡18~86歲，平均（53.85±15.31）歲；白種人114例（87.69%），黑種人或非裔美國(guó)人5例（3.85%），亞洲人7例（5.38%），未知4例（3.08%）；新發(fā)膠質(zhì)瘤128例（98.46%），復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤2例（1.54%）；生存8例（6.15%），死亡122例（93.85%）；Karnofsky評(píng)分為40~100、其中位評(píng)分為80，40分1例（0.77%）、60分10例（7.69%）、70分1例（0.77%）、80分72例（55.38%）、90分3例（2.31%）、100分18例（13.85%）、評(píng)分缺失25例（19.23%）。

2.圖像資料 本研究?jī)H選取T1WI圖像為研究對(duì)象，共40 036張，按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（28 025張）和測(cè)試集（12 011張）。該數(shù)據(jù)庫(kù)中每張圖像均有醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的標(biāo)注，根據(jù)標(biāo)注，含腫瘤影像的圖像定義為“腫瘤影像”、不含腫瘤影像的圖像定義為“正常影像”。訓(xùn)練集中“腫瘤影像”12 498張、“正常影像”15 527張，測(cè)試集中“腫瘤影像”5641張、“正常影像”6370張。

二、研究方法

1.建模 直接應(yīng)用ZFNet模型建立膠質(zhì)瘤分類(lèi)診斷模型。建模過(guò)程中自動(dòng)在訓(xùn)練集中隨機(jī)選取25%的圖像（7006張）作為驗(yàn)證集，驗(yàn)證集可用于快速調(diào)整參數(shù)，即通過(guò)驗(yàn)證集進(jìn)行超參數(shù)（如網(wǎng)絡(luò)層數(shù)、迭代次數(shù)等）的選擇，還可在訓(xùn)練過(guò)程中檢測(cè)模型是否存在過(guò)擬合等異常情況，以決定是否提前終止訓(xùn)練。其余75%圖像（21 019張）作為訓(xùn)練集，采用ZFNet算法針對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行膠質(zhì)瘤分類(lèi)診斷模型的訓(xùn)練。繪制訓(xùn)練集的強(qiáng)化學(xué)習(xí)曲線(xiàn)，橫軸為訓(xùn)練步數(shù)、縱軸為訓(xùn)練準(zhǔn)確度，觀察訓(xùn)練準(zhǔn)確度隨訓(xùn)練步數(shù)變化的趨勢(shì)。采用ZFNet反卷積命令，在訓(xùn)練集中任意選取5張作為示例圖像，進(jìn)行ZFNet的可視化逐層展示。同時(shí)采用AlexNet對(duì)比建模。

2.模型效果評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)ZFNet模型對(duì)MRI圖像的預(yù)測(cè)分類(lèi)效果即預(yù)測(cè)診斷膠質(zhì)瘤的能力，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括準(zhǔn)確度（accuracy）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）和F1值（F1?measure）［22］。計(jì)算公式為：準(zhǔn)確度（%）=（真陽(yáng)性數(shù)+真陰性數(shù)）/全部目標(biāo)數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（%）=真陽(yáng)性數(shù)/（真陽(yáng)性數(shù)+假陽(yáng)性數(shù)）×100%，靈敏度（%）=真陽(yáng)性數(shù)/（真陽(yáng)性數(shù)+假陰性數(shù)）×100%，特異度（%）=真陰性數(shù)/（真陰性數(shù)+假陽(yáng)性數(shù)）×100%。其中，真陽(yáng)性數(shù)指模型預(yù)測(cè)分類(lèi)結(jié)果為“腫瘤影像”的所有目標(biāo)中符合TCIA數(shù)據(jù)庫(kù)“腫瘤影像”的圖像數(shù)目；真陰性數(shù)指預(yù)測(cè)分類(lèi)結(jié)果為“正常影像”的所有目標(biāo)中符合數(shù)據(jù)庫(kù)“正常影像”的圖像數(shù)目；假陽(yáng)性數(shù)指預(yù)測(cè)分類(lèi)結(jié)果為“腫瘤影像”的所有目標(biāo)中實(shí)際符合數(shù)據(jù)庫(kù)“正常影像”的圖像數(shù)目；假陰性數(shù)指預(yù)測(cè)分類(lèi)結(jié)果為“正常影像”的所有目標(biāo)中實(shí)際符合數(shù)據(jù)庫(kù)“腫瘤影像”的圖像數(shù)目。準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、靈敏度和特異度的取值范圍為0~100%，越接近100%、模型預(yù)測(cè)分類(lèi)效果越佳。F1值是反映模型預(yù)測(cè)分類(lèi)效果的綜合性指標(biāo)，計(jì)算公式為：F1=2×陽(yáng)性預(yù)測(cè)值×靈敏度/（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值+靈敏度）×100%，F(xiàn)1值越大、模型預(yù)測(cè)分類(lèi)效果越佳。

結(jié) 果

ZFNet模型結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練路徑圖如圖1，最終建立的ZFNet模型深度共8層，由淺入深不斷重復(fù)卷積池化過(guò)程；ZFNet模型可視化逐層展示如圖2，可見(jiàn)同樣的5張圖像從第1層至第8層，F(xiàn)eature Map圖像逐漸模糊，這是由于隨著學(xué)習(xí)的進(jìn)行，每層均對(duì)圖像進(jìn)行卷積或池化的信息提取整合，圖像分辨率從第1層的225×225減至第8層的13×13，進(jìn)而可以在低分辨率下提取更多的信息完成訓(xùn)練。

圖1 ZFNet模型結(jié)構(gòu)和訓(xùn)練路徑圖 圖2 ZFNet模型可視化逐層展示（第1~8層）Figur e 1 Structure and training path of the ZFNet model. Figure 2 Examples of visualization of the ZFNet model(layer 1-8).

繪制訓(xùn)練集28 025張圖像的強(qiáng)化學(xué)習(xí)曲線(xiàn)，ZFNet模型在最初訓(xùn)練的10 000步內(nèi)，訓(xùn)練準(zhǔn)確度迅速升高，此后趨于平穩(wěn)，最終在訓(xùn)練38 757步后，訓(xùn)練準(zhǔn)確度穩(wěn)定為99.7%（圖3）；將測(cè)試集12 011張圖像導(dǎo)入ZFNet模型，ZFNet模型預(yù)測(cè)“腫瘤影像”的準(zhǔn)確度為84.42%（10 140/12 011），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80.77%（4817/5964），靈敏度為86.93%（4817/5541），特異度為82.27%（5323/6470），F(xiàn)1值為83.74%（表1）。AlexNet模型則在訓(xùn)練37 984步后，訓(xùn)練準(zhǔn)確度穩(wěn)定為98.23%；將測(cè)試集12 011張圖像導(dǎo)入AlexNet模型，AlexNet模型預(yù)測(cè)“腫瘤影像”的準(zhǔn)確度為80.74%（9698/12 011），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為77.68%（4529/5830），靈敏度為81.74%（4529/5541），特異度為79.89%（5169/6470），F(xiàn)1值為79.66%（表2）。由此可見(jiàn)，ZFNet模型在各個(gè)維度的分類(lèi)性能均優(yōu)于AlexNet模型，且ZFNet模型可實(shí)現(xiàn)逐層可視化，這是AlexNet模型不具備的功能。

表1 ZFNet模型混淆矩陣（例）Table 1. Confusion matrix of ZFNet model test(case)

表2 AlexNet模型混淆矩陣（例）Table 2. Confusion matrix of AlexNet model test(case)

圖3 強(qiáng)化學(xué)習(xí)曲線(xiàn)可見(jiàn)ZFNet模型訓(xùn)練準(zhǔn)確度隨訓(xùn)練步數(shù)的變化趨勢(shì)Figure 3 Reinforcement learning curve showed the tendency chart of training accuracy changed with the training steps of ZFNet.

討 論

近年來(lái)，隨著人工智能和計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)影像識(shí)別與診斷成為可能［10］。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）在圖像分類(lèi)領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)是，無(wú)需以人工方法進(jìn)行的圖像特征提取作為第1步，而是在計(jì)算機(jī)運(yùn)算過(guò)程中自動(dòng)進(jìn)行圖像特征提取，節(jié)省人力成本［23］。然而，經(jīng)典的深度學(xué)習(xí)算法同樣有其局限性，即模型對(duì)輸入對(duì)象學(xué)習(xí)充分與否及對(duì)其最終預(yù)測(cè)的分類(lèi)準(zhǔn)確性通常依靠輸入對(duì)象的樣本量，大樣本的輸入是模型可以獲得較好預(yù)測(cè)效果的根本保障，因此實(shí)際上單獨(dú)一所醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)難以采用深度學(xué)習(xí)算法建立完美的預(yù)測(cè)模型［24］。

TCIA數(shù)據(jù)庫(kù)是國(guó)際公認(rèn)的囊括常見(jiàn)腫瘤（如肺部腫瘤、腦腫瘤等）醫(yī)學(xué)圖像的大規(guī)模開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）癌癥影像計(jì)劃資助、阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院管理，圖像模態(tài)包括MRI和CT等，其圖像存儲(chǔ)格式主要是DICOM格式。本研究基于TCIA數(shù)據(jù)庫(kù)納入130例成年膠質(zhì)瘤患者共計(jì)40 036張頭部MRI圖像，按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（28 025張）和測(cè)試集（12 011張），較好地避免了樣本量過(guò)小的問(wèn)題，保證了ZFNet模型對(duì)MRI圖像的充分強(qiáng)化學(xué)習(xí)。繪制訓(xùn)練集的強(qiáng)化學(xué)習(xí)曲線(xiàn)，ZFNet模型在訓(xùn)練38 757步后訓(xùn)練準(zhǔn)確度穩(wěn)定為99.7%，AlexNet模型則在訓(xùn)練37 984步后穩(wěn)定為98.23%；將測(cè)試集導(dǎo)入模型，ZFNet模型預(yù)測(cè)“腫瘤影像”的準(zhǔn)確度為84.42%（10 140/12 011）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80.77%（4817/5964）、靈敏度為86.93%（4817/5541）、特 異 度 為82.27%（5323/6470）、F1值 為83.74%，AlexNet模 型 為80.74%（9698/12 011）、77.68%（4529/5830）、81.74%（4529/5541）、79.89%（5169/6470）和79.66%，ZFNet模型在各個(gè)維度的分類(lèi)性能均優(yōu)于AlexNet模型，效果滿(mǎn)意。

人工智能在膠質(zhì)瘤影像學(xué)診斷中的應(yīng)用主要是分級(jí)診斷［25］，涉及的模型和算法包括Logistic回歸（LR）、支持向量機(jī)（SVM）和隨機(jī)森林（RF）等淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可對(duì)膠質(zhì)瘤患者的MRI圖像進(jìn)行紋理分析［26?31］，但淺層算法在結(jié)構(gòu)上較為簡(jiǎn)單，隱層節(jié)點(diǎn)層數(shù)較少，可看作僅有一層隱層節(jié)點(diǎn)（如支持向量機(jī)）或無(wú)隱層節(jié)點(diǎn)（如Logistic回歸），與深度學(xué)習(xí)算法相比，易出現(xiàn)梯度彌散現(xiàn)象，從而使訓(xùn)練結(jié)果陷入局部最優(yōu)困局［32］。2006年神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之父Hinton教授提出，包含多個(gè)隱藏層級(jí)結(jié)構(gòu)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的表征學(xué)習(xí)能力較強(qiáng)，通過(guò)逐層訓(xùn)練的方法可解決淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法局部最優(yōu)的問(wèn)題，至此深度學(xué)習(xí)算法步入飛速發(fā)展的時(shí)期［32］。本研究采用的ZFNet模型是一種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在每個(gè)卷積層增加一個(gè)對(duì)應(yīng)的反卷積層，反卷積可視化過(guò)程包括反池化、ReLU和反卷積過(guò)程，從而較好地避免淺層算法的局部最優(yōu)困局［21］。最終建立的ZFNet模型深度共8層，由淺入深不斷重復(fù)卷積池化過(guò)程，并實(shí)現(xiàn)逐層可視化，隨著學(xué)習(xí)的進(jìn)行，每層均對(duì)圖像進(jìn)行卷積或池化的信息提取整合，圖像分辨率從第1層的225×225減至第8層的13×13，進(jìn)而在低分辨率下提取更多的信息完成訓(xùn)練，這是AlexNet模型不具備的功能。

綜上所述，ZFNet模型在膠質(zhì)瘤患者頭部MRI圖像分類(lèi)預(yù)測(cè)方面的效果尚佳，可為建立膠質(zhì)瘤影像學(xué)輔助診斷模型提供良好的技術(shù)支持。然而，本研究存在一定的局限性，納入對(duì)象僅為T(mén)CIA數(shù)據(jù)庫(kù)中T1WI圖像的建模預(yù)測(cè)結(jié)果，未包含T2WI、FLAIR、DWI等其他掃描序列；MRI圖像僅納入橫斷面圖像，未包括矢狀位和冠狀位圖像，今后尚待根據(jù)掃描序列和投照位置進(jìn)一步歸類(lèi)整理圖像，以達(dá)到提高模型分類(lèi)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的目的。

利益沖突 無(wú)