田圖磊 瞿香坤 唐超 張孝飛

慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)是COPD病程中的急性臨床事件,也是導(dǎo)致患者反復(fù)住院和死亡的重要因素。AECOPD發(fā)病過程中常伴有炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙引起的血液高凝。引起高凝狀態(tài)的原因與缺氧、感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)激活，進而通過“炎癥-血管內(nèi)皮-凝血”網(wǎng)絡(luò)，促使內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂有關(guān)。高凝狀態(tài)不僅造成栓塞事件，更會加重患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，進而形成惡性循環(huán)加重病情[1-3]。研究表明[4]，AECOPD高凝狀態(tài)的嚴(yán)重程度與病情成正相關(guān)。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予抗凝治療AECOPD患者是必要的。LMWH除抗凝作用外，還具有抗炎、抑制中性粒細(xì)胞活化、保護血管內(nèi)皮功能等作用[5-6]。本研究旨在觀察LMWH對AECOPD患者炎性因子及血管內(nèi)皮功能的影響，以評估LMWH的臨床應(yīng)用價值。

資料與方法

一、一般資料

以本院2019年1月-2019年11月確診的AECOPD患者86例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，以AECOPD住院的時間為入組的始點，觀察10天為終點，10天內(nèi)放棄治療或有病情變化者不納入最終統(tǒng)計數(shù)據(jù)。兩組臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料對比(n=43)

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):① 所有患者符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；② 入組前1個月未參加其他藥物干預(yù)研究；③ 本研究在患者或其家屬知情同意下進行并經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)實施。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有肺栓塞及動靜脈血栓病史；② 在采血前7天內(nèi)應(yīng)用抗凝藥物(如阿司匹林、肝素、華法林等)者；③ 近期有手術(shù)史、出血傾向及凝血功能障礙者；④ 嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；⑤ 對低分子肝素過敏者。

三、治療方法

兩組患者均按照指南[7]給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括使用抗菌藥物、吸氧、霧化祛痰、擴張支氣管、維持水電解質(zhì)平衡、改善心肺功能及營養(yǎng)支持等治療，部分存在呼吸衰竭的患者間斷給予無創(chuàng)呼吸機支持。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，于入院當(dāng)日給予低分子肝素鈣(生產(chǎn)廠家為河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063910)治療,劑量為4 100 IU,給藥方式為臍旁皮下注射,每12小時1次,持續(xù)給藥10天。

四、臨床資料收集及實驗室指標(biāo)檢測

1 收集兩組患者的年齡、性別、COPD病史、吸煙史、體重指數(shù)等一般資料。使用呼吸困難量表(mMRC)評估患者呼吸困難情況。

2 實驗室指標(biāo)檢測 分別在入院時及治療10天后檢測血常規(guī)，計算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比率(PLR)，同時抽取靜脈血4～5 mL，分離血漿(3 000 r/min離心10分鐘4 ℃)，取上清液置于-80 ℃的標(biāo)本庫，采用ELISA法檢測血清IL-6、TNF-α、ET-1、NO水平，所有血清樣本均檢測3次, 取平均值。相應(yīng)的試劑盒均購自南京建成生物工程公司。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組mMRC評分比較

治療前，兩組mMRC評分無差異(P>0.05)；治療后mMRC評分均有改善(P<0.05), 以觀察組更明顯 (P<0.05)(見表 2)。

表2 兩組患者mMRC的變化

二、NLR、PLR、TNF-α及IL-6治療前后比較

觀察組經(jīng)低分子肝素干預(yù)后NLR、PLR、TNF-α及IL-6水平顯著低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組治療前后NLR、PLR、TNF-α及IL-6比較

三、兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療前兩組NO、ET-1水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組NO上升而ET-1下降；且觀察組變化幅度大于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表4)。

表4 兩組治療前后NO和ET-1比較

討 論

AECOPD患者常存在炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙及血液高凝，多種因素共同作用促使疾病的進展，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞通過表達多種細(xì)胞因子進而在全身炎癥和凝血系統(tǒng)激活中起著重要作用[1]。當(dāng)COPD急性加重時不僅會受到感染、缺氧、呼吸性酸中毒等因素影響,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,全血粘度增高，而且活化的炎性細(xì)胞也會釋放大量的炎癥介質(zhì)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞增殖等，造成內(nèi)皮舒縮因子失衡，炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙相互影響形成惡性循環(huán)，加重血液高凝狀態(tài)，出現(xiàn)血栓前或微血栓狀態(tài)，導(dǎo)致病情進一步惡化[2-3]。另有研究發(fā)現(xiàn)[8]，血液處于高凝狀態(tài)的COPD患者發(fā)生肺栓塞或其他血栓栓塞事件的幾率是非COPD患者的2倍，由上可以看出，AECOPD發(fā)病過程中持續(xù)的高炎癥因子、內(nèi)皮功能障礙及高凝狀態(tài)是相互聯(lián)系、相互促進的病理因素。所以對于AECOPD的治療不僅需要重點關(guān)注減輕炎癥反應(yīng)和抗凝方面，還需要在改善血管內(nèi)皮功能障礙方面充分重視。

LMWH是臨床常用的抗凝藥物，其顯著的抗凝和抗血栓作用已被普遍證實[9-10]。近年來LMWH的抗炎作用越來越受到重視。動物實驗表明，LMWH能夠明顯降低急性肺損傷大鼠血清IL-6和TNF-α的水平[11]。Li[12]等研究發(fā)現(xiàn)，肝素類藥物可以抑制脂多糖刺激后，人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的活化，下調(diào)炎癥因子的表達，進而減輕炎癥反應(yīng)。而AECOPD發(fā)病機制中氣道炎癥及系統(tǒng)性炎性對疾病的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用。NLR、PLR均為反映全身炎癥的重要指標(biāo)，其中，NLR水平與慢阻肺嚴(yán)重程度呈正相關(guān),是臨床預(yù)測AECOPD死亡可靠有效的指標(biāo)。PLR能夠較好反映患者凝血功能亢進和炎癥通路的傳導(dǎo)情況[13]。TNF-α和IL-6均為AECOPD發(fā)病中重要的炎癥介質(zhì)，其異常激活會加劇內(nèi)皮功能損傷，且與AECOPD的病情及預(yù)后密切相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期患者全身炎癥反應(yīng)激活，相關(guān)炎癥指標(biāo)明顯升高，經(jīng)LMWH干預(yù)后，NLR、PLR、TNF-α和IL-6較對照組明顯下降，說明LMWH能夠減輕AECOPD患者體內(nèi)炎癥因子紊亂，抑制炎癥因子的釋放，減輕肺實質(zhì)損害及氣流受限，促進患者康復(fù)。

AECOPD患者肺實質(zhì)及肺血管均存在炎癥反應(yīng)，而肺血管炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)即為血管內(nèi)皮損傷。通過“炎癥-血管內(nèi)皮-凝血”復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，促使內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂及細(xì)胞活化。NO和ET-1是反映血管內(nèi)皮功能最密切的因子。NO具有舒張肺血管的作用，而ET-1具有明顯的收縮肺血管作用，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的收縮血管的物質(zhì)[15]。本研究表明，AECOPD患者體內(nèi)ET-1升高，NO水平降低，且經(jīng)低分子肝素治療后，ET-1水平明顯低于對照組，NO水平明顯高于對照組，說明血管內(nèi)皮障礙在AECOPD發(fā)病中起到重要作用，同時推測LMWH改善血管內(nèi)皮功能的機制可能與抑制縮血管因子合成,提高舒血管因子含量，從而使舒縮因子平衡有關(guān)，同時也表明LMWH能有效抵抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 保護血管內(nèi)皮功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后mMRC評分明顯下降，且經(jīng)LMWH治療后降低效果更明顯，提示LMWH能改善AECOPD患者呼吸困難嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量。

綜上所述，低分子肝素具有抗凝和抗炎的作用，能改善血管內(nèi)皮功能，改善微循環(huán),具有一定的臨床價值。由于本研究樣本量偏小，且缺少對炎癥因子、凝血因子及血管內(nèi)皮的長期動態(tài)觀察，在今后研究中將會進一步加大樣本量，進一步研究LMWH的作用機制。