周偉 李海霞 肖少波 傅大干

支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，近年來隨著人們對哮喘認識的逐步深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)哮喘可以表現(xiàn)為不同的形式，如胸悶變異性哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)，因以胸悶作為唯一癥狀，而常常被漏診及誤診[1]。目前臨床上主要通過病史、臨床資料以及支氣管激發(fā)試驗或舒張試驗相結合予以診斷，而該方法操作較復雜，耗時較長，同時受試患兒存在支氣管痙攣的風險。因此兒科臨床工作中，需要探索更為安全、敏感與特異的檢查方法，以診斷CTVA。呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是一種呼吸道炎癥標志物，其檢測具有無創(chuàng)、敏感、方便等優(yōu)點，其結果可靠，重復性好[2]。本文旨在探索及研究FeNO聯(lián)合肺功能檢查在兒童CTVA中的診斷及臨床價值，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2019年12月于解放軍聯(lián)勤保障部隊第920醫(yī)院兒科門診或住院診治的以胸悶作為唯一或主要臨床表現(xiàn)的患兒92例，其中男49例，女43例，年齡6.1～13.8(9.68±2.13)歲。

二、納入排除標準

1 CTVA診斷標準[1](1)以發(fā)作性胸悶為唯一或主要臨床表現(xiàn), 常與接觸冷空氣、變應原、物理或化學性刺激、運動、情緒變化等有關，夜間或晨起時明顯，無咳嗽、喘息、氣急等癥狀，病程≥8周；(2)胸悶發(fā)作時聽診無哮鳴音；(3)胸部X線和/或胸部CT無明顯器質性病變；(4)可變氣流受限的客觀檢查：呼吸流量峰值(PEF)平均每日晝夜變異率(連續(xù)7 d, 每日PEF晝夜變異率之和/7)>10%, 或PEF周變異率>20%；(5)支氣管舒張劑、吸入糖皮質激素治療有效；(6)排除其他引起胸悶的各種疾病，如慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、冠心病、高血壓性心臟病、心肌病、先天性心臟病、風濕性心臟瓣膜病、中心氣道病變、甲狀腺腫大、縱隔腫瘤、胸廓或脊柱畸形、膈肌麻痹癥及植物神經功能紊亂等。

2 排除標準 (1)近4周內曾罹患急性呼吸道感染；(2)近4周內有糖皮質激素、抗過敏類或支氣管擴張劑類藥物使用史；(3)肝腎功能衰竭、原發(fā)性免疫缺陷、先天性腦發(fā)育不良；(4)合并支氣管-肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、支氣管異物、肺間質纖維化、肺結核等呼吸系統(tǒng)疾病；(5)認知功能障礙；(6)對本研究涉及的藥物過敏。

根據(jù)診斷、排除標準及診斷性治療效果，將31例回顧性確診為胸悶變異性哮喘的患兒設置為CTVA組，其余61例非CTVA患兒設置為對照組。觀察組男17例，女14例，年齡(9.72±2.43)歲，年齡范圍6.1～13.8歲；對照組男32例，女29例，年齡(9.66±1.99)歲，年齡范圍 6.4～13.5歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中對照組為心肌炎9例、心肌病3例、先天性心臟病6例、風濕性心臟瓣膜病3例、甲狀腺腫大5例、縱隔腫瘤2例、胸廓或脊柱畸形16例、植物神經功能紊亂例17例?；純旱募覍倬鶎Ρ狙芯績热葜げ⒆栽负炇鹜鈺?。該研究經我院醫(yī)院倫理委員會審核批準。

三、檢查方法

所有病例均行FeNO值及肺功能檢查。受試患兒檢查當天不使用支氣管擴張劑，避免劇烈運動，在檢查前2h內禁食富含氮的食物、含咖啡因的飲料，F(xiàn)eNO值檢測在肺功能分析測定前進行。

1 FeNO值檢測 靜息狀態(tài)下，在肺功能檢測之前進行。FeNO值測定采用瑞典尼爾斯公司生產的NIOX MINO型FeNO分析儀，嚴格按照美國胸科學會、歐洲呼吸學會(ATS/ESR)推薦指南及標準測試程序進行操作。受試兒童取端坐位，平靜呼吸后，將肺內氣體盡量呼出后，口唇包緊一次性濾器，用嘴吸入不含一氧化氮的氣體至肺總量，然后保持以不低于50 mL/s的平穩(wěn)流速呼氣， 呼氣時間為12 歲以下兒童6 s，12歲以上兒童10 s，90 s后讀取數(shù)值，測定結果以ppb表示。在家屬的輔助下，對患兒詳細講解正確的方法，給予多媒體視頻演示，開始檢測前進行1～2次練習確認方法正確性。

2 肺功能測定 使用德國JAEGER公司MasterScreen肺功能儀，按美國胸科協(xié)會肺功能檢測標準及說明書中的要求進行使用操作。主要檢測指標包括：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速(PEF)、最大呼氣中期流速(MMEF)，最大通氣量(MVV)、用力呼氣25%、50%、75%肺活量的呼氣峰流速(FEF25、FEF50、FEF75)等。測定分析結果以實測值占預計值的百分比表示。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、兩組患兒FeNO值與肺功能指標檢測結果比較

與對照組比較，CTVA組患兒肺功能指標FEV1、FVC 、PEF、FEF25值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CTVA組FeNO值高于對照組，F(xiàn)EF50、FEF75、MMEF值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患兒FeNO值與肺功能指標檢測結果比較

二、FeNO值與肺功能指標之間的相關性分析

采用 Pearson 線性相關方法分析 FeNO值與肺功能指標之間的相關性，結果顯示FeNO值與FEV1、FVC、PEF、FEF25值之間無相關性(P>0.05)，與FEF50、FEF75、MMEF值呈現(xiàn)負相關(P<0.05)(見表2)。

表2 FeNO值與肺功能指標之間相關性分析

三、FeNO、肺功能指標及聯(lián)合診斷CTVA效能分析

ROC曲線分析結果提示單種診斷方法中FeNO的AUC最大(0.870，P<0.05)；兩種聯(lián)合診斷方法中以FeNO聯(lián)合FEF75的AUC最大(0.907，P<0.05)(見圖1，表3)；各種診斷方法的診斷閾值、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值(見表3)。

圖1 各參數(shù)診斷CTVA的ROC曲線圖

表3 FeNO、肺功能指標及聯(lián)合診斷CTVA效能分析

討 論

支氣管哮喘是兒科常見的慢性疾病，由于兒童呼吸系統(tǒng)及神經系統(tǒng)發(fā)育不完善，因此在受到感染、外界環(huán)境及內在情緒等因素影響時，特異性體質患兒容易發(fā)病[3]。目前國內外報道的幾種特殊類型的哮喘，雖然臨床表現(xiàn)形式差異，但都以氣道高反應為典型病理生理特征，并具有類似的蛋白組學特點[4]。2013年沈華浩教授團隊報道了一種特殊類型哮喘，以胸悶為唯一臨床表現(xiàn)，而無典型喘息癥狀及發(fā)作時哮鳴音體征，常被誤診為“心因性疾病”[1]。通過肺功能檢查結果，提示這類患者存在氣道高反應或可逆性氣流受限，予以支氣管擴張劑和糖皮質激素吸入治療有效，符合哮喘診斷標準，并被寫入我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[5]。CTVA可發(fā)生于任何年齡，由于年幼兒童發(fā)病時胸悶的主觀感受描述不清，而常以頻繁長嘆氣為主訴就診。部分患兒在行支氣管激發(fā)試驗時出現(xiàn)胸悶加重或呼吸困難，提示氣道痙攣可誘發(fā)患兒胸悶癥狀。因該疾病缺乏肺部體征常被誤診為“抽動癥”、“心肌炎”及“植物神經紊亂”等其他疾病[6-7]。本研究中的胸悶患兒，大多數(shù)為上述疾病，但也有較多CTVA病例在其就診初期被漏診，后經進一步結合病史、肺功能檢查及診斷性治療等得以確診。所以探索高效、較簡便的診斷方法，成為本病臨床研究的一個重點及熱點。

肺功能檢測是哮喘診斷的重要方法，哮喘防治指南將FEV1、PEF等肺通氣功能指標作為哮喘診斷及療效評定的主要標準[5]。有研究提示，雖然FEV1作為典型兒童哮喘診斷分級及療效評定的重要標準之一，常常用于評價哮喘患兒大氣道阻塞情況，但該指標并不能較好反映小氣道功能異常，所以其提示不典型哮喘的有效性，尚待進一步研究[6]。有進一步研究報道稱，與胸悶變異性哮喘成人患者FEV1相比，MMEF的下降更快且更顯著[8]?？梢娕c大氣道相比較，小氣道功能的異常對不典型哮喘的診斷更具有預測價值[2]。從實用性及安全性方面考慮，支氣管激發(fā)試驗無法完成或不具備操作條件的患兒，檢測小氣道功能可以用于氣道高反應性的評估及不典型哮喘的預測。本研究結果顯示，胸悶變異性哮喘患兒FEF75、FEF50、MMEF水平明顯低于對照組患兒，而FVC、FEV1等反映大氣道功能的指標水平無明顯差異。這些結果表明CTVA患兒病理生理特征可能為小氣道的功能障礙。

FeNO產生于呼吸道上皮細胞，氣道炎癥時FeNO水平明顯升高，其值能較好反映氣道炎癥的程度，并與氣道高反應性相關[9]。因此，F(xiàn)eNO值檢測不僅對于經典哮喘，對于非典型的哮喘也具有較高的診斷價值[10]。且該檢測方法無創(chuàng)、安全且易于操作，因而在兒科的應用具有其獨特的優(yōu)勢及價值[11]。本研究中，CTVA組患兒FeNO水平明顯高于對照組，其水平與小氣道功能參數(shù)有顯著相關性；然而，因FeNO最佳閾值、敏感度及特異度等報道不同，導致診斷非典型性哮喘的效能仍然存在爭議[6, 12-13]，本研究ROC曲線及約登指數(shù)提示FeNO診斷閾值為13.5 ppb時，有較好的敏感度及特異度，該數(shù)值可能為兒童CTVA的預測提供一定參考，值得進一步研究探討。

近年來有研究顯示，F(xiàn)eNO檢測聯(lián)合其他指標能提高哮喘的診斷價值[2,14]。Liu等[14]報道，與單純使用FeNO檢測相比，聯(lián)合脈沖振蕩肺功能(impulse oscillometry，ios)測定技術進行檢測，可以提高哮喘患者小氣道功能障礙診斷的敏感度和特異度。另一項研究顯示，F(xiàn)eNO檢測反映氣道嗜酸性炎癥的程度，而小氣道肺功能參數(shù)反映小氣道阻塞程度，兩者聯(lián)合可明顯提高兒童咳嗽變異性哮喘的診斷價值[2]。本研究表明，在CTVA患兒中，相比單一的FeNO檢測，與小氣道肺功能參數(shù)聯(lián)合診斷CTVA的敏感度或特異度獲得一定程度的提高。在聯(lián)合檢測方案中，F(xiàn)eNO與FEF75聯(lián)合使用時，ROC曲線下面積增加最明顯；FeNO與FEF50聯(lián)合使用時，有較好的特異度及陰性預測值。由于本研究臨床樣本量有限，如何優(yōu)化FeNO值聯(lián)合小氣道肺功能參數(shù)的診斷策略，尚需進一步研究探索。

綜上所述，在兒童CTVA中，可能存在小氣道功能障礙，F(xiàn)eNO值聯(lián)合小氣道功能檢測可以提高對CTVA的診斷效能，減少漏診及誤診，可為CTVA的篩查及診斷提供有力的臨床應用價值。