牛高麗，翟艷紅*，王虹，任亞娟，邢雪姣，趙華

子宮內(nèi)膜異位癥(以下簡稱內(nèi)異癥)在生育年齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%，它的特點為子宮內(nèi)膜組織生長在子宮腔以外的部位，主要包括盆腔腹膜、卵巢、直腸陰道隔等?；颊呖沙霈F(xiàn)盆腔疼痛、不規(guī)則陰道出血、不孕等癥狀[1]，其中疼痛和不孕的發(fā)生率高達30%～50%[2]，腹腔鏡手術及組織病理學檢查是診斷內(nèi)異癥的金標準。內(nèi)異癥雖然是良性疾病，但有0.5%～1%的概率發(fā)展為卵巢癌[3]。國外學者將伴隨內(nèi)異癥發(fā)生的卵巢癌命名為子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌(endometriosis associated ovarian cancer,EAOC)，主要病理類型為卵巢透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌[4]。目前沒有較好的預測指標對內(nèi)異癥癌變的風險進行評估。微小RNA(microRNA,miRNA)是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約22個核苷酸的非編碼RNA序列，根據(jù)其高度相似的同源序列分為不同的miRNA家族，其在真核基因表達調(diào)控中起廣泛作用，可以調(diào)控基因的表達和生物功能[5]，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移等密切相關，研究證實miRNA的異常表達在卵巢癌的發(fā)生中扮演重要作用[6]。現(xiàn)對EAOC的臨床特點及miRNA的表達進行綜述。

1 子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的臨床特點

1.1 子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的流行病學特點及發(fā)病機制

EAOC有兩個主要特點：① 內(nèi)異癥與卵巢癌共存并具有相同的風險因素：例如不孕癥和晚絕經(jīng)是兩者發(fā)病的危險因素，而子宮切除術、口服避孕藥及輸卵管切除術為兩者發(fā)病的保護因素[7];② 子宮內(nèi)膜異位細胞可以逐漸轉(zhuǎn)化為癌細胞[8]。目前許多流行病學研究顯示內(nèi)異癥和卵巢癌之間有相關性，1項針對28個研究的薈萃分析顯示，經(jīng)手術或組織學證實的內(nèi)異癥患者中，上皮性卵巢癌的標準發(fā)病率(standardized incidence ratio，SIR)為1.43-8.95，比值比(odds ratio,OR)為1.34，而上皮性卵巢癌患者中同時合并內(nèi)異癥的概率為3.4%～52.6%[9]。Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者發(fā)生卵巢癌的風險比(hazard ratio，HR)為2.59-24.04。Pearce等[11]對關于卵巢癌的13個病例對照研究進行了薈萃分析，其中包含了13 226例內(nèi)異癥患者，7 911例卵巢癌患者，顯示EAOC主要包括透明細胞癌(OR3.05)、低級別漿液性癌(OR2.11)、子宮內(nèi)膜樣癌(OR2.04)，而內(nèi)異癥與黏液性癌和高級別漿液性癌無明顯相關性。丹麥1項納入了45 790例內(nèi)異癥患者的研究顯示，EAOC的SIR為1.34，其中，子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌的SIR為1.64和3.64[12]。許多研究發(fā)現(xiàn)以手術病理為診斷金標準時，EAOC的主要病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌[13]。另一些研究也顯示，患內(nèi)異癥的女性，不僅卵巢癌的發(fā)病風險增加，乳腺癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、非霍奇金淋巴瘤及腦腫瘤的風險也有所增加[12，14]。EAOC的發(fā)生機制不完全明確，可能與內(nèi)異癥的獨特腫瘤微環(huán)境有關，它由上皮細胞、基質(zhì)細胞和免疫細胞組成，這些細胞能在低氧條件下存活有賴于內(nèi)異癥微環(huán)境中高水平鐵、雌激素、炎性細胞因子和趨化因子的影響，氧化劑和內(nèi)源性抗氧化劑的失衡也在內(nèi)異癥癌變中發(fā)揮一定作用[15]。另外，不僅在透明細胞和子宮內(nèi)膜樣卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)了抑癌基因如磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic alpha,PIK3CA)、磷酸酶與張力蛋白同源因子(phosphatase and tensin homolog，PTEN)、鈣黏蛋白相關蛋白(catenin protein beta 1,CTNNB1)、豐富的互動結(jié)構(gòu)蛋白 1A(at-rich interaction domain-containing protein 1A，ARIDIA)、p53等的頻繁突變，在并發(fā)子宮內(nèi)膜異位和非典型子宮內(nèi)膜異位病變中也發(fā)現(xiàn)了這種突變，提示這些抑癌基因的功能喪失是內(nèi)異癥向EAOC轉(zhuǎn)化的早期步驟[8]。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的風險因素及預測指標

年齡增加是EAOC的主要風險因素，研究顯示：年齡≥50歲的內(nèi)異癥患者患卵巢上皮性癌的風險明顯增加，校正后的HR為9.63，而<30歲的內(nèi)異癥患者，校正后的HR為4.97[14]。另1項病例對照研究包含42例EAOC和96例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者，發(fā)現(xiàn)年齡是內(nèi)異癥惡性轉(zhuǎn)化的重要預測指標，患者年齡增加5歲后患EAOC的OR為2.17，年齡>49歲以后內(nèi)異癥惡性變的風險明顯增高[16]。Murakami等[17]的薈萃分析主要研究卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫進展為卵巢癌的時間，發(fā)現(xiàn)從診斷卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫進展為癌的中位時間為36個月，約75%的患者為60個月，25%的患者為120個月。內(nèi)異癥患者多有不孕癥，關于不孕和上皮性卵巢癌的相關性也有研究，澳大利亞1項含21 646例不孕癥患者的研究中，內(nèi)異癥引起的不孕癥患者患卵巢上皮性癌的風險增加了3倍，但進行促排卵治療并未增加卵巢癌的發(fā)生風險[18]。目前無特異性的預測方法能早期識別EAOC，超聲檢查是臨床常用鑒別卵巢良惡性腫瘤的方法，AliFehmi等[19]對73例內(nèi)異癥相關卵巢透明細胞癌或混合性子宮內(nèi)膜樣-透明細胞瘤的患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤為單側(cè)受累，超聲提示為囊性回聲，較少合并腹水。對比良性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，EAOC腫瘤直徑更大(14 cm vs 7.5 cm)，多為多房(45.7% vs 12.2%)，多含實性成分(77.1% vs 14.5%)，影像學上的實性成分顯示為惡性腫瘤的獨立OR為23.7[16]。血清CA 125 水平對預測EAOC無明顯特異性，Kadan[16]報道和良性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫相比，EAOC患者CA 125有所升高，但并不明顯(中位值為204.9 U/mL vs 66.9 U/mL,P=0.1)，Wang[13]關于EAOC的報道也顯示CA 125水平與疾病的惡性轉(zhuǎn)化并無明顯相關性。另1項研究也發(fā)現(xiàn)，EAOC對比非EAOC，CA 125中位值為122.9 U/mL vs1 377.5 U/mL[20]。Emanuela等[21]對腫瘤標記物CA 72-4的研究顯示，EAOC組CA 72-4升高占71%，而卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組升高占13.8%，因此，CA 72-4可能是鑒別EAOC更敏感的指標。將CA 125做為早期識別EAOC的敏感性較差，但人附睪蛋白-4(human epididymalprotein 4,HE 4)及CA 72-4在鑒別EAOC中有更高的特異性，優(yōu)于CA 125[22]。

總之，合并不孕癥、年齡較大、患內(nèi)異癥時間較長的患者進展為卵巢癌的可能性更大；而對于單側(cè)腫瘤、體積較大、多房、伴有實性成分、生長速度較快、相關腫瘤標志物升高的患者，應警惕惡性變的可能。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的生存結(jié)局

多個研究發(fā)現(xiàn)和卵巢上皮性癌相比，EAOC患者更年輕、多數(shù)診斷年齡為絕經(jīng)前、多為低級別病變或交界性腫瘤，盡管也可能合并子宮內(nèi)膜癌，但總體預后更好，生存期更長[23-24]。Dinkelspiel等[25]研究了139例卵巢上皮性癌患者，其中合并內(nèi)異癥49例，未合并內(nèi)異癥90例，顯示和非EAOC相比，EAOC患者更年輕，病灶更多局限在盆腔(54% vs 9%)，更多為低級別病變(51% vs 29%)。另1項薈萃分析包含了20個病例對照研究和15個隊列研究，共包含444 255例患者，EAOC和非EAOC兩組患者的無進展生存期無明顯差異(HR，1.023)，但總生存期EAOC組略優(yōu)(HR，0.778)[26]，Li 等[24]對比了34例EAOC患者及94例非EAOC患者，兩組患者的中位診斷年齡為48.65歲 vs 54.39歲，EAOC組不孕癥發(fā)生率更高(26.47% vs 10.64%)，多為早期病變(I-II期：91.18% vs 73.40%)，總生存期更長(109.8月 vs 47.4 月)。在1項EAOC不同病理類型的研究中，46%為卵巢透明細胞癌，54%為卵巢子宮內(nèi)膜樣癌，其中80%的患者經(jīng)組織病理學證實合并內(nèi)異癥，42%的患者未生育，42%的患者發(fā)病年齡在絕經(jīng)前期。早期卵巢透明細胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌及進展期子宮內(nèi)膜樣癌有較好的預后，而進展期卵巢透明細胞癌更容易復發(fā)，總生存期更短[27]。EAOC通常和子宮內(nèi)膜癌也有一定相關性，研究顯示，在內(nèi)異癥相關卵巢子宮內(nèi)膜樣癌患者中，同時發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的概率較高，但在卵巢透明細胞癌中并未發(fā)現(xiàn)有明顯相關性[24]。

2 子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌患者miRNA的表達

內(nèi)異癥進展為卵巢癌沒有一個相對比較敏感和特異的預測指標[28]。近年來，學者們致力于尋找更有意義的生物標記。miRNA的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的研究帶來了更多啟示，做為生命活動的重要調(diào)控分子，miRNA參與癌細胞增殖、自主生長信號的產(chǎn)生、遷移、凋亡和新生血管的調(diào)節(jié)。不同于mRNA容易被降解，miRNA非常穩(wěn)定，在循環(huán)系統(tǒng)中能快速并容易地被識別，因此，可以檢測血液和組織中的miRNA用于癌癥的診斷及預后判斷[29]。最近研究顯示，miRNA表達水平在EAOC中扮演重要角色，多種miRNA調(diào)控失常(上調(diào)或下調(diào))參與了內(nèi)異癥的形成、生存和對周圍組織的侵襲過程[6]。Wu等[30]對EAOC患者的miRNA表達進行了分析，與良性內(nèi)異癥相比，卵巢癌患者的miR-1，miR-133a和miR-451的表達明顯降低，而miR-141，miR-200a，miR-200c和miR-3613的表達均有顯著升高(P<0.05)。多個研究證實miRNA通過影響不同的基因參與內(nèi)異癥惡性轉(zhuǎn)變，Eggers等[31]觀察到內(nèi)異癥進展為卵巢癌的過程中miR-200b表達下調(diào)，其通過增強上皮間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)來驅(qū)動腫瘤細胞進入侵襲狀態(tài)，而上調(diào)miR-200b的表達可逆轉(zhuǎn)EMT，成為抑制子宮內(nèi)膜異位細胞侵襲性的潛在治療方法。miR-183通過調(diào)控β1整合素(β1 integrin,ITGB1)參與內(nèi)異癥的癌變過程[32]，miR-210通過激活活化轉(zhuǎn)錄因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)來誘導內(nèi)異癥細胞增殖、促進血管內(nèi)皮細胞生長因子產(chǎn)生、抑制細胞凋亡，從而促進子宮內(nèi)膜異位細胞的惡性轉(zhuǎn)化[33]。miR-2861通過靶向STAT3和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP2)來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位細胞的增殖和凋亡[34]。在內(nèi)異癥癌變過程中也發(fā)現(xiàn)miR-195、miR-196b表達下調(diào)，miR-195通過調(diào)控不規(guī)則趨化因子(fractalkine,FKN)、miR-196b 通過調(diào)控人髓細胞增生原癌基因(myelocytomatosis oncogene,c-Myc)和 Bcl-2相關永生基因3(Bcl-2-associated athanogene,BAG3)表達來抑制細胞增殖及誘導細胞凋亡[35-36]。miR-181c、miR-141-3p也參與到調(diào)控子宮內(nèi)膜異位細胞逃避凋亡的過程中[37-38]。研究也發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜囊腫內(nèi)出血可增加氧化應激水平，使多種miRNA表達失調(diào)，促進EAOC的發(fā)展[39]。在鑒別良性內(nèi)異癥、EAOC和卵巢高級別漿液性乳頭狀癌方面，學者們也進行了很多研究，在內(nèi)異癥患者的腹腔沖洗液中發(fā)現(xiàn)miR-106b-3p、miR-451a、miR-486-5p表達上調(diào)[40]，在EAOC患者中miR-15b、miR-16、 miR-21、miR-195表達上調(diào)[41]，而卵巢高級別漿液性乳頭狀癌患者的血清中miR-1290表達明顯升高，可作為鑒別其他卵巢癌類別的生物標記物之一[42]。也有研究顯示卵巢高級別漿液性乳頭狀癌患者血清miR-375表達下調(diào)同時伴有CA 125水平明顯升高[43]。另1項研究選擇23種不同的miRNA來鑒別健康人群、內(nèi)異癥和EAOC患者，發(fā)現(xiàn)有4種miRNA(miR-15b、miR-16、miR-21和miR-195)在EAOC患者中與健康人群表達有明顯差異，同時在EAOC的臨床小鼠模型中得到了相同的驗證。另外關于EAOC亞型的鑒別，發(fā)現(xiàn)miR(9、96、182、183、196a、196b、205、375)等在子宮內(nèi)膜樣癌組織中上調(diào)，而miR-30a、miR-486-5p在卵巢透明細胞癌組織中上調(diào)[44]。和卵巢高級別漿液性乳頭狀囊腺癌不同，EAOC是以ARID1A,PTEN、PIK3CA等基因突變?yōu)樘攸c，miRNA表達失衡可能是促進這些重要的抑癌基因失去功能的原因[45]。紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療是EAOC患者的一線化療方案，化療藥物耐藥是部分患者預后差的原因，研究發(fā)現(xiàn)miRNA的異常表達與化療耐藥有一定關系，可能將其做為化療耐藥的治療靶點，Sugio等[46]發(fā)現(xiàn)EAOC患者中miR-29b水平升高與無進展生存期相關，BAG3的下調(diào)可能誘導了miR-29b表達，使癌細胞對紫杉醇更敏感，另外也有研究通過細胞轉(zhuǎn)染miRNA來調(diào)控各種癌癥相關基因或因子的表達，從而抑制內(nèi)異癥的癌變過程，可能做為未來治療EAOC的一個方向?？傊琺iRNA的表達在EAOC的早期診斷、治療、預后等各個方面均開展了多項研究，為我們更深入了解EAOC提供了幫助[47]。

綜上所述，目前已有許多研究證實內(nèi)異癥有較高風險發(fā)展為卵巢癌，內(nèi)異癥多發(fā)生在年輕女性，為其惡性轉(zhuǎn)化提供了一個很長的窗口期，在臨床工作中，我們應該對EAOC的相關臨床特點做到充分了解，識別可能出現(xiàn)的早期癌變，做到早期干預。目前EAOC的發(fā)病機制仍不明確，miRNA的表達失調(diào)可能扮演一個重要角色，進一步開展miRNA方面的研究可能為EAOC的早期診斷及治療提供更多的思路。