任 穎，李昌華，王 濤，薛珊珊，張婷婷，賈建峰，武海順

（山西師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,磁性分子與磁信息材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,臨汾 041004）

隨著全球環(huán)境問(wèn)題的不斷凸顯，尋求對(duì)環(huán)境友好和低能耗低排放的有機(jī)合成方法是現(xiàn)代化學(xué)家們的一致追求.在有機(jī)分子內(nèi)引入一氧化碳（CO）合成具有碳碳鍵、碳雜鍵目標(biāo)產(chǎn)物的羰基化反應(yīng)，因其高選擇性、符合綠色化學(xué)的理念而備受當(dāng)代科學(xué)家的青睞.噁二唑酮類化合物是一類含有O，N原子組成的五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮類化合物以其突出的殺蟲、消炎、抗菌等生物活性在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用價(jià)值.實(shí)驗(yàn)研究表明，1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮類化合物的核心結(jié)構(gòu)是許多抗腫瘤抗癌藥物、農(nóng)藥、除草劑中的重要結(jié)構(gòu)單元，因此受到了化學(xué)、生物、藥物等領(lǐng)域的廣泛關(guān)注［1～7］.

近幾十年來(lái)，已嘗試多種方法合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮類化合物及其衍生物，但是由于環(huán)氧丙烯、二氯化碳等化合物的高化學(xué)反應(yīng)性及二氯化碳的高毒性使得這些合成方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)［8，9］.過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)已成為有機(jī)合成中一種簡(jiǎn)單、直接、有效的方法，鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少及易于處理等優(yōu)點(diǎn)，已成為構(gòu)筑碳碳鍵和碳雜鍵等的重要方法之一［10～15］.2015 年，Jiang等［16］報(bào)道了以苯甲酰肼和一氧化碳作為反應(yīng)物，在鈀的催化作用下，實(shí)現(xiàn)了羰基和氨基的直接氧化O—H/N—H鍵羰基化反應(yīng)，達(dá)到了合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮類化合物的環(huán)保性和高效性（Scheme 1）.

Scheme 1 Pd(TFA)2-catalyzed O—H/N—H carbonylation for the synthesis of 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-one[16]

實(shí)驗(yàn)提出的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2 所示.首先，三氟乙酸鈀［Pd（TFA）2］與底物作用經(jīng)過(guò)分步的N—H鍵活化形成中間體B.接著CO與中間體B的Pd原子配位并插入Pd─N鍵得到五元的金屬環(huán)化合物C.隨后，發(fā)生還原消除生成產(chǎn)物和零價(jià)鈀催化劑.最后Pd（0）在CuO和三氟乙酸（TFAH）作用下使Pd（TFA）2催化劑再生，完成催化循環(huán).

Scheme 2 Proposed mechanism for the Pd-catalyzed carbonylation[16]

雖然實(shí)驗(yàn)給出了可能的反應(yīng)機(jī)理，但是仍有幾個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題需要進(jìn)一步研究：（1）整個(gè)催化循環(huán)中具體的催化機(jī)制，（2）反應(yīng)的決速步驟，（3）反應(yīng)底物中不同N—H 鍵活化的競(jìng)爭(zhēng)性.基于實(shí)驗(yàn)猜測(cè)的反應(yīng)機(jī)理，采用密度泛函理論對(duì)鈀催化氧化N—H 鍵羰基化反應(yīng)合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮進(jìn)行了系統(tǒng)的理論研究，探究了配體效應(yīng)和取代基效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響，希望能夠通過(guò)理論計(jì)算對(duì)反應(yīng)機(jī)理有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)，以便對(duì)今后實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)和發(fā)展提供參考.

1 計(jì)算方法

所有計(jì)算均采用Gaussian 09程序完成［17］.采用密度泛函理論M06方法對(duì)反應(yīng)涉及的所有中間體和過(guò)渡態(tài)進(jìn)行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量計(jì)算［18，19］.對(duì)Pd 原子采用基于有效核勢(shì)能近似（ECP）的LANL2DZ 基組［20，21］，對(duì)其它原子（C，H，O，N，F(xiàn)）采用6-31G（d，p）全電子基組［22，23］.在相同的計(jì)算水平下對(duì)優(yōu)化后的構(gòu)型進(jìn)行頻率計(jì)算，確認(rèn)勢(shì)能面的極小值點(diǎn)是中間體（無(wú)虛頻）或一級(jí)鞍點(diǎn)是過(guò)渡態(tài)（有且僅有一個(gè)虛頻），并通過(guò)內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)（IRC）計(jì)算分析［24，25］，對(duì)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證.為了證明計(jì)算方法結(jié)果的可靠性，將優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)在B3LYP/6-311+G（d，p）理論水平下進(jìn)行單點(diǎn)能的計(jì)算［26～28］.基于氣相優(yōu)化的幾何結(jié)構(gòu)，利用溶劑化模型SMD［29］，在相同的計(jì)算水平下對(duì)優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)進(jìn)行單點(diǎn)能計(jì)算，溶劑為乙腈（Acetonitrile），文中涉及的能量均為溶劑化效應(yīng)下的熱力學(xué)校正的自由能.對(duì)于體系中的一些關(guān)鍵構(gòu)型進(jìn)行了自然鍵軌道（NBO）電荷布局分析［30］.采用CYLview軟件對(duì)優(yōu)化的關(guān)鍵中間體和過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了繪制［31］.

2 結(jié)果與討論

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以苯甲酰肼和CO 為反應(yīng)物模型（Scheme 3），探究了在Pd（TFA）2的催化下生成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮的可能反應(yīng)機(jī)制，具體討論如下.

Scheme 3 Model reaction of Pd(TFA)2-catalyzed N—H carbonylation for the synthesis of 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-one

2.1 反應(yīng)機(jī)理

催化劑Pd（TFA）2中的Pd中心原子與反應(yīng)底物絡(luò)合時(shí)，可以是N1配位、N2配位或O配位，分別得到3種配合物異構(gòu)體1a，1b和1c（圖S1，見(jiàn)本文支持信息）.計(jì)算結(jié)果表明，配合物1a，1b和1c的相對(duì)能量分別為-86.6，-32.0和-22.5 kJ/mol.可見(jiàn)配合物1a較其它兩種配位要更穩(wěn)定.同時(shí)也對(duì)苯甲酰肼底物進(jìn)行了NBO 分析（圖1），N1 原子、N2原子和O 原子的電荷分別為-0.715，-0.524和-0.608 e，可見(jiàn)，N1 原子的負(fù)電性強(qiáng)于O原子和N2 原子，即N1 原子的親核性更強(qiáng)，所以N1 原子更易與Pd 原子配位.所以，只考慮了最穩(wěn)定的異構(gòu)體1a.

Fig.1 NBO charge population analysis on benzohydrazide

從配合物1a 開(kāi)始，反應(yīng)的第一步是N1—H 活化，涉及3 種可能的機(jī)理：協(xié)同金屬化/去質(zhì)子化（Concerted metalation/deprotonation，CMD）、σ-鍵復(fù)分解（σ-Bond metathesis，meta）和氧化加成（Oxidative addition，oxd），如圖2所示.在CMD機(jī)理中，經(jīng)過(guò)一個(gè)經(jīng)典的六元環(huán)過(guò)渡態(tài)TS（1a/2）CMD，N1—H鍵斷裂，O—H鍵形成得到中間體2CMD.1a→TS（1a/2）CMD→2CMD過(guò)程需克服30.7 kJ/mol的能壘.隨后脫去一分子TFAH，底物中O與Pd金屬中心配位形成五元金屬環(huán)中間體3.在σ-鍵復(fù)分解機(jī)理中，通過(guò)一個(gè)四元環(huán)鈀結(jié)構(gòu)的過(guò)渡態(tài)TS（1a/2）meta，氫原子遷移至與Pd 配位的O 原子上，生成了中間體2meta.該過(guò)程（1a→TS（1a/2）meta→2meta）需要克服96.1 kJ/mol 的能壘.而在氧化加成機(jī)理中，經(jīng)過(guò)一個(gè)三中心過(guò)渡態(tài)TS（1a/2）oxd氫原子遷移至Pd 金屬中心，導(dǎo)致Pd 的氧化態(tài)從二價(jià)到四價(jià)，從而需要克服高達(dá)221.5 kJ/mol的能壘.鑒于此步的高能壘，在動(dòng)力學(xué)上是不可行的，因此，并未進(jìn)一步進(jìn)行氧化加成路徑的計(jì)算.對(duì)比N1—H活化步中的3種機(jī)理，CMD機(jī)理過(guò)渡態(tài)的相對(duì)能量分別比σ-鍵復(fù)分解和氧化加成機(jī)理的過(guò)渡態(tài)低65.4 和190.8 kJ/mol.所以，CMD 機(jī)理最優(yōu).需要指出的是，N—H 鍵活化的機(jī)理與文獻(xiàn)［32］報(bào)道的C—H活化反應(yīng)機(jī)理相類似.

Fig.2 Calculated Gibbs energy profiles for N1—H activation

根據(jù)反應(yīng)步驟順序的不同提出了兩種反應(yīng)機(jī)理：機(jī)理A（N2—H活化/CO插入/還原消除）和機(jī)理B（CO插入/N2—H活化/還原消除）.

2.1.1 機(jī)理A（N2—H活化/CO插入/還原消除）根據(jù)實(shí)驗(yàn)［16］提出的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2），反應(yīng)的第2步是N2—H活化.基于中間體3的幾何構(gòu)型，在N2—H活化步驟中，考慮到N1—H和N2—H活化的競(jìng)爭(zhēng)性，猜測(cè)了3種可能的路徑（圖3）.路徑1是一個(gè)“三步反應(yīng)”，首先N1的H原子遷移到金屬Pd中心上形成Pd—H 鍵，然后Pd—H 鍵斷裂，H 原子進(jìn)一步遷移到CF3COO-（TFA）配體的O 原子上，最后N2 的氫遷移到N1原子上完成N2—H活化.3→ATS（5/7）路徑的能壘達(dá)到了318.5 kJ/mol.路徑2是一個(gè)“兩步反應(yīng)”，經(jīng)過(guò)渡態(tài)ATS（3/6）先發(fā)生N2與N1原子間的氫遷移活化N2—H鍵，接著已經(jīng)遷移到N1原子上的H通過(guò)過(guò)渡態(tài)ATS（6/7）遷移到CF3COO-配體的O原子上，但這一過(guò)程需要克服較高的能壘（178.6 kJ/mol）.另外，路徑3是N2—H鍵直接活化的“一步反應(yīng)”，即可實(shí)現(xiàn)N2原子與配體CF3COO-上O原子之間的氫遷移.有意思的是，“一步反應(yīng)”的過(guò)渡態(tài)ATS（3/7）的結(jié)構(gòu)是一個(gè)七元環(huán)過(guò)渡態(tài)，能壘為64.3 kJ/mol.此外，對(duì)ATS（3/7）進(jìn)行了NBO 分析，表明N2 的H 原子電荷為0.490 e，而N1 的H 原子電荷為0.395 e，即N2的H原子比N1的H原子具有更強(qiáng)的親電性，進(jìn)一步證實(shí)N2的H原子比N1的H原子更易于遷移到配體CF3COO-帶負(fù)電荷的O原子上.

Fig.3 Calculated Gibbs energy profiles for N2—H activation along mechanism A

接下來(lái)發(fā)生的是CO 插入.中間體A7 與一分子的乙腈（MeCN）配體配位得到更穩(wěn)定的中間體A7MeCN，隨后脫去TFAH和MeCN配體后生成中間體A8，接著CO與Pd原子配位形成中間體A9.盡管進(jìn)行了多次嘗試，還是未能找到TFAH或MeCN配體配位時(shí)CO與Pd原子配位的過(guò)渡態(tài)，分析原因主要可能是配體的空間位阻及較弱的供電子能力不利于CO與Pd金屬中心配位.隨后，探究了兩種CO插入的可能方式：CO插入Pd—N1鍵或Pd—O鍵.此外，考慮到配體效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響，也討論了分別以溶劑MeCN，TFAH作為配體以及無(wú)配體的3種情況.計(jì)算結(jié)果表明，在羰基插入步驟中，MeCN作為配體無(wú)論在動(dòng)力學(xué)還是熱力學(xué)上都更為有利（圖S2 和圖S3，見(jiàn)本文支持信息）.如圖4 所示，相比于中間體A9，在羰基插入Pd—N1 鍵的過(guò)渡態(tài)N-ATS（10/11）MeCN中Pd—N1 鍵斷裂，C—N1 成鍵生成中間體N-A11MeCN，能壘為103.9 kJ/mol；在CO 插入Pd—O 鍵中，通過(guò)過(guò)渡態(tài)O-ATS（10/11）MeCNPd—O 鍵斷裂，C—O成鍵，能壘為106.4 kJ/mol，得到六元環(huán)中間體O-A11MeCN.

Fig.4 Calculated Gibbs energy profiles for CO insertion along mechanism A

基于兩種CO插入方式所產(chǎn)生的六元金屬環(huán)中間體N-A11MeCN和O-A11MeCN，在還原消除步驟中對(duì)應(yīng)著兩種可能的反應(yīng)路徑即C—O成鍵和C—N1成鍵.同樣，也考慮了分別以溶劑MeCN，TFAH 作為配體以及無(wú)配體的3 種情況，結(jié)果表明，在還原消除步驟中，MeCN 作為配體也是優(yōu)先發(fā)生的（圖S4 和圖S5，見(jiàn)本文支持信息）.如圖5所示，對(duì)比C—O成鍵和C—N1成鍵兩種還原消除路徑，可見(jiàn)，相對(duì)于中間體N-A11MeCN，C—O 成鍵還原消除的［N-A11MeCN→N-ATS（11/12）MeCN→N-A12MeCN］能壘比C—N1 成鍵的還原消除［O-A11MeCN→O-ATS（11/12）MeCN→O-A12MeCN］的低33.1 kJ/mol.因此，C—O成鍵的還原消除路徑在動(dòng)力學(xué)上要優(yōu)于C—N1成鍵的還原消除路徑.此外，對(duì)雙MeCN配體的還原消除路徑也進(jìn)行了計(jì)算，結(jié)果顯示，單MeCN 配體的還原消除路徑在動(dòng)力學(xué)上要優(yōu)于雙MeCN 配體的還原消除路徑（圖S6，見(jiàn)本文支持信息）.最后在氧化劑CuO和TFAH作用下再生出Pd（TFA）2催化劑，完成整個(gè)催化循環(huán).

Fig.5 Calculated Gibbs energy profiles for reductive elimination along mechanism A

基于實(shí)驗(yàn)猜測(cè)的機(jī)理A（N2—H活化/CO插入/還原消除），計(jì)算結(jié)果表明，整個(gè)催化循環(huán)需要經(jīng)歷一個(gè)較高的過(guò)渡態(tài)ATS（8/9），能壘為134.2 kJ/mol（相對(duì)于中間體1a）.因此，實(shí)驗(yàn)上提出的反應(yīng)機(jī)理A能量上是不利的，可能存在新的反應(yīng)機(jī)制/路徑來(lái)闡明實(shí)驗(yàn)反應(yīng).

2.1.2 機(jī)理B（CO插入/N2—H活化/還原消除）不同于機(jī)理A（N2—H活化/CO插入/還原消除）能量上的不可行，在新提出的機(jī)理中，在N1—H活化得到中間體3后，先發(fā)生CO插入反應(yīng)，再發(fā)生N2—H活化和還原消除.從中間體3開(kāi)始，CO插入有兩種可能的路徑：CO插入Pd—N1鍵或Pd—O鍵（圖6）.在CO插入Pd—N1鍵的路徑中，首先是CO中的C原子進(jìn)攻中間體3的Pd原子中心，導(dǎo)致Pd與CF3COO-中的一個(gè)O斷鍵，與CO中的C配位，得到穩(wěn)定的中間體N-B4，該化合物中Pd（Ⅱ）原子配位飽和并滿足18電子規(guī)則.隨后CO 插入到Pd—N1 鍵，過(guò)渡態(tài)N-BTS（4/5）振動(dòng)方式顯示了Pd—N1 鍵的斷裂和C—N1鍵的生成.這一過(guò)程（3→N-B5）需要克服102.0 kJ/mol的能壘，放熱78.0 kJ/mol.CO插入Pd—O鍵的路徑中，CO配位到中心Pd原子上得到穩(wěn)定的中間體O-B4.隨后CO插入Pd—O鍵，形成C—O鍵，該過(guò)程（3→O-B5）吸熱4.2 kJ/mol，能壘為87.6 kJ/mol.中間體N-B5 和O-B5 發(fā)生N2—H 活化，同機(jī)理A 中的N2—H活化類似存在3種可能：三步機(jī)理、兩步機(jī)理和一步機(jī)理（圖S7和圖S8，見(jiàn)本文支持信息）.計(jì)算結(jié)果表明，一步機(jī)理所需克服的活化能壘最低，要優(yōu)于前兩種機(jī)理.通過(guò)NBO 分析中間體N-B5 和O-B5，證實(shí)它們的N1原子（-0.542和-0.622 e）比N2原子（-0.475和-0.360 e）帶有更多的負(fù)電荷，不利于N1原子上的H原子離去，因此N2原子上的H原子更易發(fā)生一步機(jī)理直接活化.如圖6所示，在一步機(jī)理中，中間體N-B5 要比中間體O-B5 穩(wěn)定，相對(duì)于中間體N-B5，路徑N-B5→N-TS（B5/A11）→N-A11MeCN的能壘較低為69.3 kJ/mol，而路徑O-B5→O-TS（B5/A11）→O-A11MeCN的能壘較高為142.1 kJ/mol.因此，前者在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上都優(yōu)于后者.后面的還原消除步驟與機(jī)理A的相同.

Fig.6 Calculated Gibbs energy profiles for CO insertion and N2—H activation along mechanism B

綜上，Pd 催化氧化N—H 鍵羰基化反應(yīng)合成1，3，4-噁二唑-2-酮雜環(huán)化合物新路徑（機(jī)理B）的計(jì)算結(jié)果表明，此路徑在能量上是更有利的.結(jié)合圖3，圖5和圖6，可見(jiàn)，鈀催化氧化N—H鍵羰基化反應(yīng)合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮雜環(huán)化合物反應(yīng)的催化機(jī)理包含N1—H活化、CO插入、N2—H活化和還原消除（Scheme 4）.其中在CO 插入步驟（N-B4→N-B5）是反應(yīng)的決速步驟，該機(jī)理的活化能壘為102.0 kJ/mol.

Scheme 4 Proposed mechanism B for the Pd-catalyzed carbonylation

為了進(jìn)一步分析機(jī)理A和機(jī)理B的競(jìng)爭(zhēng)性，對(duì)決速步驟的過(guò)渡態(tài)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析.如圖7所示，機(jī)理A中的決速步驟CO配位的過(guò)渡態(tài)ATS（8/9）中，Pd—CCO鍵鍵長(zhǎng)0.303 nm，且Pd（II）金屬中心配位不飽和.而機(jī)理B 中，CO 配位的過(guò)渡態(tài)N-BTS（3/4）中，Pd（II）中心原子分別與底物中的O 原子、N1 原子，配體CF3COO-中的O 原子和CO 中的C 原子配位形成一個(gè)穩(wěn)定的平面四配位化合物，Pd—CCO鍵鍵長(zhǎng)0.244 nm.所以其相應(yīng)的過(guò)渡態(tài)N-BTS（3/4）（-2.8 kJ/mol）的相對(duì)能量要比機(jī)理A 中CO 配位的過(guò)渡態(tài)ATS（8/9）（47.6 kJ/mol）穩(wěn)定.正是這種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)有利于接下來(lái)CO插入基元反應(yīng)的發(fā)生，因此機(jī)理B中決速步驟經(jīng)歷的過(guò)渡態(tài)N-BTS（4/5）（-2.9 kJ/mol）也很穩(wěn)定.

Fig.7 Optimized geometric structures of transition states ATS(8/9),N-BTS(3/4)and N-BTS(4/5)

2.2 取代基效應(yīng)

根據(jù)Jiang等［16］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)一系列苯甲酰肼底物在決速步驟羰基插入中的表現(xiàn)進(jìn)行研究，包括供電子基團(tuán)甲氧基（MeO）、叔丁基（t-Butyl）、苯基（Ph）和吸電子基團(tuán)［氟（F）和硝基（NO2）］（表1）.

Table 1 Calculated the barriers for the rate-determining step and reaction energies of different substituents*

當(dāng)?shù)孜锶〈鵕為MeO，t-Butyl和Ph時(shí)，決速步驟的能壘分別為101.0，102.3和100.0 kJ/mol；當(dāng)R 為F 和NO2時(shí)，決速步驟的能壘分別為101.1 和103.2 kJ/mol.可見(jiàn)，不同取代基對(duì)生成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮雜環(huán)化合物的活化能壘影響非常小.因此，鈀催化羰基化反應(yīng)合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮雜環(huán)化合物對(duì)含有不同取代基的苯甲酰肼底物具有普適性，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致.

3 結(jié) 論

采用密度泛函理論M06方法對(duì)鈀催化苯甲酰肼的羰基化合成1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究.基于計(jì)算結(jié)果，提出了一個(gè)新的反應(yīng)機(jī)理，該反應(yīng)的催化循環(huán)包含N1—H 活化、CO 插入、N2—H活化和還原消除4個(gè)階段.首先通過(guò)CMD機(jī)理經(jīng)過(guò)經(jīng)典的六元環(huán)過(guò)渡態(tài)完成N1—H鍵的活化生成五元金屬環(huán)中間體.從五元金屬環(huán)中間體開(kāi)始，存在兩種機(jī)理：N2—H活化/CO插入/還原消除（機(jī)理A）或CO插入/N2—H活化/還原消除（機(jī)理B）.計(jì)算結(jié)果表明，機(jī)理B不論在動(dòng)力學(xué)還是熱力學(xué)上均比機(jī)理A更為有利.在機(jī)理B中，先羰基插入Pd—N1鍵生成六元金屬環(huán)中間體，接著通過(guò)一步機(jī)理直接活化N2—H鍵使H原子遷移到配體CF3COO-上，隨后TFAH離去，接下來(lái)發(fā)生MeCN與金屬中心配位還原消除，最終得到產(chǎn)物1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮.CO插入Pd—N1鍵是整個(gè)催化循環(huán)的決速步驟，能壘為102.0 kJ/mol.此外，MeCN在催化體系中不僅是反應(yīng)的溶劑，而且在還原消除步驟中以配體參與反應(yīng)，能夠有效降低反應(yīng)所需的活化能.取代基效應(yīng)的研究表明，鈀催化苯甲酰肼的羰基化反應(yīng)對(duì)于不同取代基取代的苯甲酰肼底物具有普適性.

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