鄒泰基，彭 濤

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，廣西 南寧 530001；2. 柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)，廣西 柳州 545001)

近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了巨大的變化，朝著高糖高脂高熱量方向改變，隨之而來的就是國內(nèi)日益增多的DM患者人數(shù)，平均增長率為51%.令人擔(dān)憂的是，來勢洶洶的DM及其并發(fā)癥不僅嚴(yán)重威脅人們的生命健康，還給社會帶來了不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).據(jù)WHO不完全統(tǒng)計，2005～2015年我國由于DM及其并發(fā)癥導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)5577億美元，同時每8秒有1人死于DM或其并發(fā)癥，約占全球全死因死亡的11.3%，此數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)增長[1-2].2型糖尿病是一類由于胰島素抵抗引起的以高血糖為臨床特征的慢性代謝性疾病，假如不及時控制病情，將來會大大增加其他各類疾病發(fā)生率[3].目前，臨床上常用的口服治療藥物可分為雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4)、α-糖苷酶抑制劑類等，注射用藥也可分為胰島素(INS)及類似藥物、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑等[4].但傳統(tǒng)藥物在臨床上卻有著不同的局限性，并且安全性也不一樣.例如，部分服用雙胍類藥物的患者可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛以及食欲不振等癥狀，又或者長期服用磺脲類促泌劑可能會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能的加速衰竭以及體重增加，再者就是噻唑烷二酮類藥物不適用于水腫、骨質(zhì)疏松癥以及心功能障礙等患者.而部分T2DM患者在長期服用INS后更可能會導(dǎo)致體重增加以及嚴(yán)重胰島素抵抗[5-7].因此，需要積極探尋和研發(fā)具有新型作用機(jī)制、安全性高的T2DM治療藥物.隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，新型降糖藥物在臨床上得以應(yīng)用.來自鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑家族的代表——達(dá)格列凈，就是一種新型的口服降糖藥物，是全球第一個獲準(zhǔn)上市治療 T2DM的 SGLT2 抑制劑.達(dá)格列凈[8]在2017年經(jīng)我國CFDA審核后批準(zhǔn)上市，其降糖效果得到國內(nèi)外臨床醫(yī)師的肯定，并成為近年來研究防治T2DM的熱門領(lǐng)域.可喜的是，達(dá)格列凈除了在血糖控制方面有著不錯的效果，還可以為心血管、腎臟等提供保護(hù)作用.

1 達(dá)格列凈的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ( sodium-glucose linkedtransporter，SGLT)是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其家族擁有眾多成員，如SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5及SGLT6等[9]，其中對機(jī)體生理發(fā)揮重要作用的是SGLT1和SGLT2，前者主要分布在小腸、心、腦，以介導(dǎo)葡萄糖在小腸的吸收.后者主要分布在腎臟，負(fù)責(zé)腎臟所過濾葡萄糖的重吸收[10].有研究表明，健康成人每日約有180g葡萄糖經(jīng)腎小球濾過，其中99%以上的葡萄糖從腎小管中重吸收得以回到體內(nèi)[11].而負(fù)責(zé)腎臟糖代謝功能的SGLT2幾乎均在腎小球近端小管的第一節(jié)(S1段)表達(dá)，承擔(dān)了大部分葡萄糖重吸收的重任，其主要通過結(jié)合1 mol的葡萄糖以及1 mol的鈉離子而形成特殊復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞.而新研發(fā)的達(dá)格列凈，作為SGLT2特異性抑制劑之一，生物活性穩(wěn)定，對SGLT2的選擇特異性比SGLT1高上千倍，具體見表1.其通過抑制腎小管中的SGLT2受體，阻止原尿中葡萄糖經(jīng)腎臟重吸收后回到血液，促進(jìn)其在尿液中的排泄[12].此機(jī)制屬于非胰島素依賴的降糖途徑，不會受胰島素抵抗或β細(xì)胞功能減弱所影響，同時可以降低T2DM患者的腎糖閾，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1.

圖1 達(dá)格列凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

表1 SGLT1與SGLT2的對比

2 達(dá)格列凈的臨床應(yīng)用

2.1 單一用藥

達(dá)格列凈單藥降糖力度近似于二甲雙胍，假如T2DM患者存在二甲雙胍禁忌證或血糖經(jīng)他藥控制不佳，可以使用達(dá)格列凈起始治療.Bailey等[13]將通過飲食和運(yùn)動控制血糖不佳的T2DM患者作為實(shí)驗對象，分為試驗組和安慰劑組，試驗組使用達(dá)格列凈治療，安慰劑組則在24周后加入低劑量的二甲雙胍治療.研究表明，102周后試驗組的平均糖化血紅蛋白水平顯著低于安慰劑+二甲雙胍組，除此之外，試驗組的體質(zhì)量水平也較后者低.葉瑞綠等[14]選取100名T2DM患者，隨機(jī)等量分成觀察組與對照組，對照組使用二甲雙胍片治療，觀察組使用達(dá)格列凈片治療.經(jīng)過3個月治療后，評估兩組的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，分析可得觀察組上述指標(biāo)下降幅度明顯大于對照組(P<0.05)，同時實(shí)驗期間對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%，明顯高于觀察組2.00%的不良反應(yīng)發(fā)生率(P<0.05).田睿[15]的臨床對照實(shí)驗也是如此，達(dá)格列凈組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).由此可見，達(dá)格列凈控制血糖效果顯著，耐受性良好，還可以減輕體質(zhì)量，改善血壓，并且安全性較高.

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 與二甲雙胍聯(lián)用

劉俠[16]選取92例T2DM患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，對照組用二甲雙胍治療，觀察組則在前者基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療，經(jīng)治療后評價二組的FPG、2hPG、HbA1c及不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果表明觀察組上述指標(biāo)均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).楊明花[17]選取80例T2DM患者作為研究對象，隨機(jī)等量分成二組，對照組用二甲雙胍治療,研究組則在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療.該試驗除了以FPG、2hPG、HbA1c作為評價指標(biāo)，同時還關(guān)注了總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)及體質(zhì)指數(shù)(BMI)水平變化.結(jié)果表明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍方案可有效治療T2DM，且能降低體質(zhì)量和調(diào)節(jié)血脂水平，安全性較好,有較高的臨床應(yīng)用價值，值得推廣.

2.2.2 與磺脲類藥物或DPP-4抑制劑聯(lián)用

Strojek Krzysztof等[18]開展了一項隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗，選取519名T2DM患者作為研究對象，安慰劑組使用格列美脲+安慰劑治療.實(shí)驗組采用格列美脲+達(dá)格列凈治療，結(jié)果顯示達(dá)格列凈與格列美脲合用可改善血糖控制，減輕體質(zhì)量，并且其在48周內(nèi)耐受性良好.李新巖等[19]選取120例T2DM患者作對照實(shí)驗，其中30例使用安慰劑治療,90例使用達(dá)格列凈聯(lián)合DPP-4抑制劑治療.12周后，比較兩組的血糖、血脂、CRP水平的變化，結(jié)果顯示達(dá)格列凈+DPP-4抑制劑組能更好的抑制T2DM患者炎癥反應(yīng)，減少胰島素抵抗(insulin resistance,IR),改善其血脂、血糖水平.

2.2.3 與α-糖苷酶抑制劑類聯(lián)用

袁媛[20]選取60例T2DM患者按隨機(jī)數(shù)表法等量分為達(dá)格列凈+阿卡波糖組(DA組)與阿卡波糖組(AB組)，經(jīng)治療后比較兩組患者FPG、2hPG、HbA1c的水平變化，結(jié)果顯示DA組患者上述指標(biāo)水平均低于AB組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).因此，使用達(dá)格列凈聯(lián)合阿卡波糖能有效控制T2DM患者的血糖水平.

2.2.4 與胰島素類聯(lián)用

嚴(yán)佳棟等[21]選取88例單用胰島素血糖控制不佳的T2DM患者作為研究對象，對照組使用胰島素強(qiáng)化治療,觀察組加用達(dá)格列凈片治療.經(jīng)治療后，觀察組甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)及體重指數(shù)均低于對照組,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則高于對照組, 同時觀察組胰島素用量少于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).李萌曦等[22]的研究同樣表明短期內(nèi)使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素可快速且穩(wěn)定地降糖，并且低血糖等不良反應(yīng)較少.

2.3 特殊用藥

大量的心血管臨床試驗表明達(dá)格列凈對心血管具有保護(hù)作用,其能降低T2DM患者因慢性心力衰竭導(dǎo)致的再住院風(fēng)險以及心血管疾病(cardiovasculardisease, CVD)死亡風(fēng)險[23].陳兆君等[24]選取87例DM合并慢性心功能衰竭患者分為對照組和研究組,對照組使用二甲雙胍治療，研究組加用達(dá)格列凈治療.經(jīng)過治療后，比較兩組患者的HbA1c水平、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)等心功能指標(biāo).結(jié)果表明達(dá)格列凈治療糖尿病合并慢性心功能衰竭臨床效果較好，對心功能具有積極作用.除了心血管方面，達(dá)格列凈還可以降低2 型糖尿病腎病(DKD)患者尿蛋白、血肌酐及尿酸水平，從而保護(hù)腎功能[25].

3 達(dá)格列凈的不良反應(yīng)

達(dá)格列凈的不良反應(yīng)總發(fā)生率較低[26]，常見的不良反應(yīng)有泌尿生殖道感染、低血糖等.由于達(dá)格列凈是通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排出，這為泌尿生殖道中的微生物繁殖提供了有利條件.相關(guān)研究[27]報道，達(dá)格列凈組泌尿生殖道感染發(fā)生率為11.7%～14.6%，高于安慰劑組的8.0%.至于達(dá)格列凈與骨代謝變化、肌肉萎縮癥以及惡性腫瘤之間的聯(lián)系，仍需要大量的動物實(shí)驗及臨床觀察予以佐證，值得進(jìn)一步研究.

4 總結(jié)與展望

綜上所述，達(dá)格列凈作為一種新型口服降糖藥，無論單用或是聯(lián)合其他降糖藥物治療T2DM均具有不錯的療效，并且具有降低心血管不良事件以及保護(hù)腎臟的作用，安全性和耐受性較好，在一定程度上彌補(bǔ)了其他降糖藥的不足，為臨床用藥提供更多選擇.然而，還有諸多問題值得我們深入研究，例如長期服用達(dá)格列凈有無新的不良反應(yīng)？大劑量達(dá)格列凈作用于T1DM的臨床觀察實(shí)驗？達(dá)格列凈抑制癌細(xì)胞增殖相關(guān)機(jī)制？達(dá)格列凈致正常血糖酮癥酸中毒風(fēng)險評估機(jī)制?達(dá)格列凈+其他藥物的口服聯(lián)合劑型的臨床對照實(shí)驗等等，甚至于達(dá)格列凈的心血管及腎臟保護(hù)作用都需要更多的、隨訪時間長的臨床數(shù)據(jù)評估其獲益與風(fēng)險.我們需要對上述問題進(jìn)一步研究和探討，以期為達(dá)格列凈的臨床合理應(yīng)用提供更多的科學(xué)依據(jù)，從而使糖尿病患者獲得最大的治療效果.