張 帆

（柳州市婦幼保健院生殖助孕中心 廣西 柳州 545001）

在輔助生殖技術(shù)中，需要獲得一定數(shù)量的成熟卵子以利于后續(xù)的胚胎篩選，常用促排卵方案有GnRH激動劑方案，通過促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）對垂體的降調(diào)節(jié)，可以抑制內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰，獲得相對同步發(fā)育的成熟卵子，周期取消率低；而GnRH拮抗劑方案沒有經(jīng)過垂體的降調(diào)節(jié)，直接使用Gn促排卵，GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結(jié)合，抑制早發(fā)LH峰，能減少Gn的使用時(shí)間及用量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率[1]，目前對于GnRH拮抗劑的添加時(shí)間無定論，一般有固定方案和靈活方案兩種[2]，且各種文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論不一致，本研究比較了GnRH激動劑長方案和拮抗劑方案，拮抗劑固定方案及靈活方案在卵巢正常儲備患者中的臨床結(jié)局，為此類患者的促排卵方案提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將本院2018年10月—2019年4月在本中心擬行體外受精-胚胎移植（IVF-FT）治療的卵巢正常反應(yīng)患者共300例隨機(jī)分為3組。A組：GnRH拮抗劑固定方案組；B組：靈活方案組；C組：GnRH激動劑長方案組。本研究符合倫理道德規(guī)范且所有患者均在充分知情告知下簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡＜40歲。（2）卵巢儲備功能正常，基礎(chǔ)卵泡刺激素（BFSH）＜10 mIu/mL，抗苗勒氏管激素（AMH）＞2 ng/mL，竇卵泡（AFC）＞6個(gè)。（3）均移植1個(gè)囊胚。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有輸卵管積液未處理。（2）合并子宮內(nèi)膜異位癥。（3）合并子宮肌瘤。（4）有宮腔粘連病史。3組患者年齡，不孕年限，體重指數(shù)，BFSH，基礎(chǔ)黃體生成素（BLH），基礎(chǔ)雌二醇（BE2），AFC等指標(biāo)比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者基本資料比較（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）

項(xiàng)目 A組（n=100）B組（n=100）C組（n=100） P年齡/歲 31.3±2.8 31.2±3.5 30.5±3.0 ＞0.05不孕年限/年 3.9±2.8 4.2±3.0 4.0±2.4 ＞0.05體重指數(shù)/[kg·(m2)-1] 20.1±2.4 19.9±2.5 20.2±1.9 ＞0.05 BFSH/（mIU·mL-1） 6.4±2.5 6.3±2.O 6.3±2.3 ＞0.05 BLH/（mIU·mL-1） 4.8±2.8 4.8±3.0 4.9±2.5 ＞0.05 BE2/（pg·mL-1） 44.5±2.3 43.6±2.9 44.1±2.8 ＞0.05 AFC/個(gè) 11.5±2.3 11.2±2.7 11.3±2.5 ＞0.05

1.2 治療方案

GnRH拮抗劑固定方案：在月經(jīng)周期第3 d開始用Gn促排卵，在用Gn第6 d開始添加GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至注射絨毛膜促性腺激素（HCG）日，HCG日標(biāo)準(zhǔn)為2個(gè)卵泡直徑≥18 mm或3個(gè)卵泡直徑≥17 mm，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個(gè)囊胚。

GnRH拮抗劑靈活方案：在月經(jīng)周期第3 d開始用Gn促排卵，在主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)或LH＞10 IU/L時(shí)加用GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至HCG日，HCG日標(biāo)準(zhǔn)同固定方案組，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個(gè)囊胚。

GnRH激動劑長方案：于前一月經(jīng)周期的黃體中期（即月經(jīng)第20 d左右）予長效GnRH-a降調(diào)節(jié)，降調(diào)20 d后行血激素及B超檢測，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)（LH＜5 mIU/mL, E2＜50 pg/mL，子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm，卵泡直徑＜10 mm）后使用Gn促排卵，當(dāng)直徑18 mm以上卵泡數(shù)占直徑14 mm以上卵泡數(shù)的50%左右時(shí)注射HCG，36 h取卵，取卵后5 d移植1個(gè)囊胚。

1.3 觀察指標(biāo)

胚胎移植后12 d查血HCG＞25 mIU/mL為生化妊娠，移植后35 d行B超檢查見孕囊為臨床妊娠（包括異位妊娠），術(shù)后予地屈孕酮片及黃體酮軟膠囊黃體支持至孕10周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

3組患者共300例均進(jìn)行了新鮮周期的移植，B組Gn總量和Gn天數(shù)均少于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組Gn總量和時(shí)間高于兩種拮抗劑方案組（P＜0.05），3組獲卵數(shù)，受精率，卵裂率，優(yōu)胚率，臨床妊娠率，流產(chǎn)率，宮外孕率，OHSS發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但C組獲卵數(shù)，OHSS發(fā)生率有上升趨勢，見表2。

表2 3組患者助孕情況的比較

3.討論

在輔助生殖技術(shù)中，為了一次性獲得更多的成熟卵子，一般采用控制性超排卵方案，多個(gè)卵泡的同時(shí)發(fā)育，體內(nèi)雌激素水平較自然周期明顯升高，易通過下丘腦-垂體-卵巢軸的正反饋效應(yīng)誘發(fā)LH峰的出現(xiàn)，在卵泡尚未成熟時(shí)早發(fā)LH峰可抑制卵泡顆粒細(xì)胞增殖，使卵泡閉鎖及過早黃素化，且會影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致周期取消率增加，同時(shí)降低妊娠率。既往臨床多用GnRH激動劑長方案，通過對垂體的降調(diào)節(jié)作用，抑制內(nèi)源性LH峰，使卵泡的發(fā)育更加同步化，可以獲得更多相對成熟的卵子，但有卵巢過度抑制，Gn促排時(shí)間長，劑量大，增加OHSS發(fā)生率等風(fēng)險(xiǎn)，本文中C組Gn的使用時(shí)間和劑量高于A, B兩組，且有兩例患者出現(xiàn)了OHSS，可能與GnRH-a對垂體的過度抑制相關(guān)；GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結(jié)合，抑制早發(fā)LH峰，能達(dá)到與GnRH激動劑長方案類似的治療效果，且減少Gn使用的時(shí)間及劑量，降低OHSS的發(fā)生率[1],已在臨床廣泛應(yīng)用。孫華萍等[3]比較了拮抗劑固定方案及激動劑長方案在卵巢儲備功能正常患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)兩種方案具有同樣理想的治療效果，與本結(jié)論一致；殷慧群等[4]分析了664個(gè)新鮮移植周期，發(fā)現(xiàn)激動劑長方案組和拮抗劑組單囊胚移植后妊娠率無差異，亦與本結(jié)局相似；楊碩等[5]研究亦認(rèn)為，對于初次接受控制性促排卵及IVF—ET助孕且卵巢儲備功能正常的不孕患者，GnRH拮抗劑固定方案與GnRH激動劑長方案有同樣滿意的臨床結(jié)局，且更方便、經(jīng)濟(jì)、安全。所以對于卵巢儲備功能正常的患者，拮抗劑方案是一個(gè)比較理想的選擇。

GnRH拮抗劑方案中何時(shí)添加GnRH拮抗劑目前分為兩個(gè)派別，一為固定方案，即在促排卵第5BLX36日添加GnRH拮抗劑；另為靈活方案，根據(jù)卵泡的大小和激素水平?jīng)Q定給藥時(shí)間，一般在優(yōu)勢卵泡直徑≥14 m時(shí)添加GnRH拮抗劑[2]。鄧波等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)主導(dǎo)卵泡直徑（14 mm以上）添加GnRH拮抗劑的靈活方案比固定方案更加有效，可以明顯減少拮抗劑的用量。2018年有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本，多中心的回顧性分析，顯示在促排卵第5 d或第6 d添加GnRH拮抗劑的妊娠率最高，當(dāng)雌激素過低（＜300 pg/mL）或過高（＞1000 pg/mL）時(shí)添加臨床妊娠率明顯降低[7]。另有一項(xiàng)薈萃分析表明固定方案的妊娠率更高，但靈活方案組能明顯減少Gn及GnRH拮抗劑的用量[8]。歐湘紅等[9]研究報(bào)道，對于卵巢低儲備患者，過早添加GnRH拮抗劑會導(dǎo)致LH水平過低，影響卵泡的發(fā)育及卵子的質(zhì)量從而降低妊娠率，而靈活使用GnRH拮抗劑可獲得更多優(yōu)質(zhì)胚胎，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)且妊娠率更高。蘇靜等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對于卵巢高反應(yīng)患者，拮抗劑靈活方案的妊娠結(jié)局并不劣于固定方案，且靈活方案可減少GnRH拮抗劑的使用時(shí)間及劑量。本研究亦表明靈活方案與固定方案有同等的治療結(jié)局，且減少Gn的使用時(shí)間和用量，與大多數(shù)研究相一致。

針對于卵巢正常反應(yīng)人群，有學(xué)者[11]薈萃分析發(fā)現(xiàn)固定方案的臨床妊娠率高于靈活方案，可能與固定方案中LH及雌激素水平更低，子宮內(nèi)膜容受性更好相關(guān)，且有研究認(rèn)為在主導(dǎo)卵泡未達(dá)到14 mm時(shí)，也有可能出現(xiàn)隱匿早發(fā)LH峰而影響卵子質(zhì)量[5]；但隨著GnRH拮抗劑方案使用經(jīng)驗(yàn)的積累及改進(jìn)，后期研究中兩種方案的臨床妊娠率已接近，但固定方案更簡單易行，臨床應(yīng)用更廣。固定方案可簡化就醫(yī)流程，充分抑制LH峰及雌激素水平，能降低OHSS發(fā)生率，可獲得滿意的治療結(jié)局；靈活方案減少了Gn及GnRH拮抗劑的使用時(shí)間及劑量，可降低患者的治療費(fèi)用，但增加了患者的就診次數(shù)，雖有報(bào)道靈活方案組在HCG注射日LH水平，早發(fā)LH峰發(fā)生率和周期取消率略高于固定方案[8]，但本文中靈活方案組均未出現(xiàn)早發(fā)LH峰，可能與B超監(jiān)測時(shí)機(jī)及樣本量偏少有關(guān)。

綜上所述，對于卵巢正常反應(yīng)患者，GnRH拮抗劑方案與激動劑方案可以獲得同等的臨床結(jié)局，且拮抗劑方案能減少Gn的使用時(shí)間及劑量，減少整個(gè)治療費(fèi)用，降低OHSS的發(fā)生率；拮抗劑靈活方案Gn的使用時(shí)間及劑量最少且不影響妊娠結(jié)局，是患者比較理想的一種選擇。