郜永順，韓記，張?jiān)骑w，陳鵬，黃晶晶，閆西忠，孫建剛

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南鄭州450052）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是癌癥患者的重要并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）。在普通人群中靜脈血栓的發(fā)病率接近117/10萬(wàn)，而在癌癥患者中接近1/200[1]。目前胃癌的主要治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療，圍手術(shù)期患者出現(xiàn)VTE 會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞60歲、惡性腫瘤、術(shù)后感染、術(shù)后D-二聚體水平升高＞1 mg/L及體重指數(shù)（BMI）＞24 kg/m2是胃腸外科下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。本研究通過(guò)分析胃癌患者術(shù)后下肢DVT 發(fā)生情況及與腫瘤相關(guān)因素的關(guān)系，為胃癌患者圍手術(shù)期下肢DVT 的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科手術(shù)的135例胃癌患者。其中，男性108例（80.0%），女性27例（20.0%）；年齡25～70歲；病理類型：中、低分化腺癌114 例（84.4%）、高分化腺癌13 例（9.7%），印戒細(xì)胞癌3 例（2.2%）、黏液腺瘤3例（2.2%）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例（1.5%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前檢查診斷為胃癌并限期或擇期行根治性手術(shù)的患者；②術(shù)前無(wú)嚴(yán)重影響凝血功能的疾??；③術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未服用影響凝血功能的藥物，如避孕藥及抗凝藥物等；④術(shù)前3 d 下肢彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)血栓形成；⑤對(duì)本研究知情同意且能參加調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞70 歲；②術(shù)前彩色多普勒超聲檢查提示下肢靜脈曲張或者回流不暢；③術(shù)后發(fā)生感染；④術(shù)后應(yīng)用止血藥物；⑤糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及腦梗死患者；⑥術(shù)后長(zhǎng)期臥床或者臥床時(shí)間超過(guò)3 d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

分別于術(shù)前及術(shù)后第1 天、第3 天、第5 天、之后每5天對(duì)胃癌患者常規(guī)行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。所有手術(shù)患者根據(jù)自身情況于術(shù)后第2 天下床活動(dòng)，并于術(shù)后24 h 開(kāi)始給予皮下注射依諾肝素鈉針（克賽）3 000 IU/次，預(yù)防性抗凝治療1 次/d，24 h 內(nèi)確診下肢DVT 者劑量改為6 000 IU/次。根據(jù)術(shù)后下肢DVT 情況分為血栓組和非血栓組，統(tǒng)計(jì)兩組患者腫瘤相關(guān)的臨床指標(biāo)及基本臨床參數(shù)：①術(shù)前相關(guān)因素：年齡、性別、BMI、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物、是否行新輔助化療、化療療效和高血壓；②術(shù)中相關(guān)因素：手術(shù)方式和手術(shù)時(shí)間；③術(shù)后相關(guān)因素：腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤部位、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后第3天的腫瘤標(biāo)志物。分析比較術(shù)后DVT 發(fā)生與性別、年齡、BMI、住院時(shí)間、高血壓、腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤部位、腫瘤體積、新輔助化療、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、手術(shù)類型、腫瘤標(biāo)志物術(shù)后與術(shù)前差值等因素的關(guān)系。所有超聲檢查由2名高年資醫(yī)師施行，下肢DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①靜脈管腔不能壓閉；②管腔內(nèi)為低回聲或無(wú)回聲；③血栓段靜脈內(nèi)完全無(wú)血流信號(hào)或僅探及少量血流信號(hào)；④脈沖多普勒顯示無(wú)血液或頻譜不隨呼吸變化。胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[4]。胃癌術(shù)前新輔助化療適用于沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（T3、4、N+），新輔助化療療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[5]：完全緩解，病變消失，沒(méi)有新發(fā)病變；部分緩解，腫瘤大小縮小≥30%，沒(méi)有新發(fā)病變；穩(wěn)定，沒(méi)有達(dá)到完全緩解、部分緩解或者進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展，腫瘤大小增大≥20%，有新發(fā)病變。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

《中華人民共和國(guó)侵權(quán)責(zé)任法》第八十一條規(guī)定：動(dòng)物園的動(dòng)物造成他人損害的，動(dòng)物園應(yīng)當(dāng)承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任，但能夠證明盡到管理職責(zé)的，不承擔(dān)責(zé)任；《中華人民共和國(guó)侵權(quán)責(zé)任法》第三十七條：賓館、商場(chǎng)、銀行、車站、娛樂(lè)場(chǎng)所等公共場(chǎng)所的管理人或者群眾性活動(dòng)組織者，未盡到安全保障義務(wù)，造成他人損害的，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。因此，在本次案件之中，動(dòng)物園是否有盡到自己的職責(zé)就顯得極為重要了。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

新輔助化療后兩組緩解率比較，采用Fisher 確切概率法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018），非血栓組緩解率更高。見(jiàn)表4。

兩組的性別構(gòu)成、年齡、BMI、住院時(shí)間、高血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。兩組腫瘤類型、腫瘤分期、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、手術(shù)類型、腫瘤體積、腫瘤部位、CEA 差值、AFP 差值、CA199 差值、CA153 差值、CA724 差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組是否行新輔助化療和CA125 差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料及基本臨床指標(biāo)比較

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),利用金屬電極(如鐵、銅、錫)在電解的作用下,能夠分別生成二價(jià)鐵離子、二價(jià)銅離子、二價(jià)錫離子,然后進(jìn)一步與溶液中的過(guò)硫酸銨發(fā)生氧化還原反應(yīng)生成SO-4·自由基:

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組基本臨床指標(biāo)比較 例

2.2 胃癌患者術(shù)后下肢靜脈血栓形成情況

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用逐步法進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，α入=0.05，α出=0.10。結(jié)果顯示，手術(shù)后CA125 水平升高超過(guò)5 u/ml 是術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的危險(xiǎn)因素1.181，8.812），P=0.022]。見(jiàn)表3。

2.3 下肢DVT與腫瘤相關(guān)因素分析結(jié)果

135 例患者中術(shù)后發(fā)生下肢DVT 60 例（44.4%）。其中，左下肢19 例（14.1%），右下肢11 例（8.1%），雙側(cè)下肢30 例（22.2%）；右側(cè)腓靜脈血栓2 例（1.5%），左、右側(cè)脛后靜脈血栓各1 例（0.7%），雙側(cè)脛后靜脈血栓1 例（0.7%），其余為肌間靜脈血栓55 例（40.8%）。

表3 血栓組與非血栓組多因素logistic回歸分析參數(shù)

2.4 新輔助化療后兩組緩解率比較

用多功能微生物自動(dòng)測(cè)量分析儀測(cè)量各抑菌圈的直徑，并照生物檢定統(tǒng)計(jì)法進(jìn)行可信限率檢驗(yàn)與效價(jià)計(jì)算，當(dāng)可信限率不大于5%時(shí)，檢測(cè)結(jié)果有效，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

表4 新輔助化療后兩組緩解率的比較

3 討論

癌癥患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)比非癌癥患者明顯增加，另外年齡、手術(shù)、制動(dòng)、其他合并疾病也是血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]。手術(shù)后血栓發(fā)生情況受多種因素影響，單純分析腫瘤相關(guān)因素與術(shù)后血栓發(fā)生情況的文章相對(duì)較少，本研究通過(guò)控制其他混雜因素來(lái)分析腫瘤相關(guān)因素與胃癌術(shù)后下肢DVT 形成的關(guān)系。本研究中胃癌術(shù)后下肢DVT 的發(fā)生率為44.4%（60/135），明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的血栓發(fā)生率[3，6-8]。這可能是因?yàn)楸狙芯康膶?duì)象主要是胃癌患者，腫瘤組織能夠表達(dá)不同的促凝蛋白，如組織因子、癌癥促凝物質(zhì)、因子VII，并釋放促凝微粒。此外，腫瘤組織通過(guò)細(xì)胞間黏附機(jī)制釋放炎癥細(xì)胞因子或者促血管生成因子來(lái)激活血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)癌癥相關(guān)血栓的形成[9]。另外有研究[10]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者在接受手術(shù)治療后更易發(fā)生靜脈血栓，腫瘤分期與腫瘤患者術(shù)后血栓發(fā)生密切相關(guān)[11-12]。近期韓國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于胃癌圍手術(shù)期血栓發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估中指出，腫瘤浸潤(rùn)深度與術(shù)前血栓形成具有相關(guān)性[7]。腹腔鏡手術(shù)在胃癌手術(shù)中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，一些文章認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)具有較低的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-15]，但是另有研究認(rèn)為腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)方式在術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。另外維也納的一篇文章指出局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血栓發(fā)生密切相關(guān)[17]。

3.企業(yè)在研發(fā)投入期間往往要承擔(dān)較高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此很多企業(yè)往往會(huì)選擇直接購(gòu)入無(wú)形資產(chǎn)或通過(guò)其他途徑來(lái)增加無(wú)形資產(chǎn)賬面價(jià)值。據(jù)此，可得出企業(yè)系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)與資本化強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，企業(yè)系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)越高，資本化強(qiáng)度越小。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并分泌到血液中的一種糖蛋白，腫瘤標(biāo)志物明顯升高一般預(yù)示著腫瘤分期較晚。AWKAR 等[18]在研究腫瘤標(biāo)志物與胰腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌血栓發(fā)生關(guān)系的文章中指出，高水平的腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA199 和CA125）會(huì)增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外SAADEH等[19]在研究女性卵巢癌血栓風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)高水平的CA125 是血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素。腫瘤標(biāo)志物水平處于動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，術(shù)前、術(shù)后腫瘤標(biāo)志物變化明顯，本研究比較術(shù)前、術(shù)后腫瘤標(biāo)志物差值與術(shù)后下肢DVT 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA125 較術(shù)前升高＞5 μ/ml 是術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的危險(xiǎn)因素。CA125 既是腫瘤標(biāo)志物也是炎癥標(biāo)志物，高水平的CA125 不僅與進(jìn)展期腫瘤相關(guān)也與血栓相關(guān)[19]。CA125 也許可以作為一種監(jiān)測(cè)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)后血栓發(fā)生。

本研究血栓組與非血栓組是否行新輔助化療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療是胃癌患者血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，術(shù)前新輔助化療是膀胱癌患者術(shù)后血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[21]?；煂?dǎo)致血栓發(fā)生的機(jī)制包括損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致促凝物質(zhì)和抗凝血?jiǎng)┓肿又g的失衡，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，激活細(xì)胞因子并增加組織因子活性[22]。但本研究中新輔助化療不是發(fā)生下肢DVT 的危險(xiǎn)因素。通過(guò)對(duì)新輔助化療后兩組緩解率的比較，發(fā)現(xiàn)非血栓組緩解率更高，這表明新輔助化療后病情緩解的患者術(shù)后發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)降低。本研究由于行新輔助化療患者例數(shù)較少，如果將是否行新輔助化療分組再進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，將存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，需要進(jìn)一步擴(kuò)充新輔助化療患者例數(shù)驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，術(shù)后CA125 水平較術(shù)前升高超過(guò)5 μ/ml 的患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的人數(shù)明顯增加；新輔助化療后病情緩解的患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)降低。